Лечение неврологических нарушений

Фармакологическое действие Рисдонал - гипотермическое, седативное, противорвотное, антипсихотическое. Фармакодинамика Связывается также с ?1-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности с H1-гистаминергическими и ?2-адренергическими рецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие — блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие — блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Снижает продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики). Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать риск возникновения экстрапирамидной симптоматики. Рисперидон может вызывать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме. Фармакокинетика При приеме внутрь рисперидон полностью всасывается (независимо от приема пищи) и Cmax в плазме крови наблюдается через 1–2 ч. Рисперидон подвергается метаболизму с участием цитохрома P450 IID6 с образованием 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон представляют собой эффективную антипсихотическую фракцию. Дальнейший метаболизм рисперидона заключается в N-деалкилировании. При приеме внутрь рисперидон выводится с T1/2 около 3 ч. Установлено, чтоT1/2 9-гидроксирисперидона составляет 24 ч. У большинства пациентов равновесная концентрация рисперидона наблюдается через 1 день после начала лечения. Равновесное состояние 9-гидроксирисперидона в большинстве случаев достигается через 3–4 дня после начала лечения. Концентрация рисперидона в плазме пропорциональна дозе препарата (в пределах терапевтических доз). Рисперидон быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме рисперидон связан с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином. Фракция рисперидона и 9-гидроксирисперидона, которая связана белком плазмы, составляет 88 и 77% соответственно. Выводится почками — 70% (из них 35–45% в виде фармакологически активной фракции) и с желчью — 14%. При однократном приеме отмечаются высокие уровни активной антипсихотической фракции в плазме и медленное выведение у пожилых пациентов и больных с недостаточной функцией почек.

Фармакологическое действие Рилептид - антипсихотический препарат, производное бензизоксазола. Оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Рисперидон - селективный моноаминергический антагонист, обладает высоким сродством к серотониновым 5-HT 2 - и допаминовым D 2 -рецепторам. Cвязывается с А 1 -адренорецепторами и несколько слабее - с гистаминовыми H 1 -рецепторами и А 2 -адренорецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D 2 -рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие – блокадой допаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие – блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Рилептид снижает продуктивную симптоматику шизофрении (бред, галлюцинации), автоматизм, в меньшей мере вызывает подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям. Рисперидон может вызывать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме.

Фармакологическое действие Зипрекса Задис оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A/2C, 5-НТ3, 5-НТ6; допаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым М1–5; ?1-адренорецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и в тоже время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное действие на моторную функцию). Оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативных расстройств. Фармакокинетика Диспергируемые таблетки оланзапина и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой, биоэквивалентны и имеют сходную скорость и степень всасывания. Диспергируемые таблетки оланзапина применяются в том же количестве и с той же частотой, что и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой. Диспергируемые таблетки оланзапина можно применять вместо таблеток оланзапина, покрытых оболочкой. Всасывание. После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 5–8 ч. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе. Распределение. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и кислым ?1-гликопротеином. Метаболизм. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметил-метаболитов оланзапина. Оба метаболита в экспериментальных исследованиях на животных обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена неизмененным веществом — оланзапином, обладающим способностью проникать через ГЭБ. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина. Выведение. У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T1/2 составляет 33 ч (21–54 ч для 5–95%), а средний клиренс оланзапина в плазме — 26 л/ч (12–47 л/ч для 5–95%). Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой и 30% с калом, в основном в виде неактивных метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях Вариабельность фармакокинетических показателей оланзапина в зависимости от курения, пола и возраста представлена в таблице. Характеристики пациентов T1/2, ч Клиренс в плазме, л/ч Некурящие 38,6 18,6 Курящие 30,4 27,7 Женщины 36,7 18,9 Мужчины 32,3 27,3 Пожилые (65 лет и старше) 51,8 17,5 Моложе 65 лет 33,8 18,2 Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных в таблице факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Фармакологическое действие Зипрекса Задис оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A/2C, 5-НТ3, 5-НТ6; допаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым М1–5; ?1-адренорецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и в тоже время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное действие на моторную функцию). Оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативных расстройств. Фармакокинетика Диспергируемые таблетки оланзапина и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой, биоэквивалентны и имеют сходную скорость и степень всасывания. Диспергируемые таблетки оланзапина применяются в том же количестве и с той же частотой, что и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой. Диспергируемые таблетки оланзапина можно применять вместо таблеток оланзапина, покрытых оболочкой. Всасывание. После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 5–8 ч. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе. Распределение. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и кислым ?1-гликопротеином. Метаболизм. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметил-метаболитов оланзапина. Оба метаболита в экспериментальных исследованиях на животных обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена неизмененным веществом — оланзапином, обладающим способностью проникать через ГЭБ. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина. Выведение. У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T1/2 составляет 33 ч (21–54 ч для 5–95%), а средний клиренс оланзапина в плазме — 26 л/ч (12–47 л/ч для 5–95%). Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой и 30% с калом, в основном в виде неактивных метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях Вариабельность фармакокинетических показателей оланзапина в зависимости от курения, пола и возраста представлена в таблице. Характеристики пациентов T1/2, ч Клиренс в плазме, л/ч Некурящие 38,6 18,6 Курящие 30,4 27,7 Женщины 36,7 18,9 Мужчины 32,3 27,3 Пожилые (65 лет и старше) 51,8 17,5 Моложе 65 лет 33,8 18,2 Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных в таблице факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Фармакологическое действие Инвега оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика Механизм действия Палиперидон — это центрально действующий антагонист дофаминовых D2-рецепторов, обладающий также высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов. Кроме того, палиперидон является антагонистом ?1- и ?2-адренергических рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также ?1- и ?2-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (?)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D2-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики). Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении. Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови. Фармакокинетика Если не оговорено иначе, фармакокинетические данные, представленные в данном разделе, основаны на данных, полученных для взрослых пациентов. Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 раз в сутки). Абсорбция После приема одной дозы препарата концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, и Cmax достигалась спустя 24 ч. У большинства пациентов равновесные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата 1 раз в сутки. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Особенности высвобождения действующего вещества из препарата Инвега® обеспечивали меньшие колебания максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которые наблюдаются при использовании обычных лекарственных форм (индекс флуктуаций концентраций — 38% по сравнению со 125% — для обычных лекарственных форм). После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (?) энантиомеров, и соотношение AUC — AUC (+)/AUC (?) — в равновесном состоянии составляет примерно 1,6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28% (23–33% при доверительном интервале 90%). После однократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax иAUC увеличились в среднем на 42 и 46% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. В другом исследовании после однократного приема 12 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax и AUC увеличились в среднем на 60 и 54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме крови. Распределение Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся Vd — 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается преимущественно с ?1-кислым гликопротеином и альбумином. Биотрансформация и элиминация Через 1 нед после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделялось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препарата было обнаружено в моче и примерно 11% — в кале. Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6,5% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферментыCYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря на то что в общей популяции активность изофермента CYP2D6существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона у пациентов с активным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 и у пациентов со слабым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона. Конечный T1/2 палиперидона составляет около 23 ч. Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина и в высоких концентрациях слабо его ингибирует. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна. Особые группы Пациенты с нарушениями функции печени. Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона. Исследование, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), показало, что у этих пациентов концентрации несвязанного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось. Пациенты с нарушениями функции почек. Дозу палиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения клиренса креатинина. Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (Cl креатинина от 50 до1/2 палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин) этот показатель составлял 23 ч. Подростки. Системное воздействие палиперидона на подростков было сравнимо с таковым у взрослых. Концентрация палиперидона в плазме крови у подростков с массой тела Пожилые пациенты. Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты в возрасте 65 лет и старше, показали, что кажущийся клиренс палиперидона в равновесном состоянии после приема препарата Инвега® в этой группе был на 20% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–45 лет. Вместе с тем, после внесения поправки на возрастное снижение клиренса креатинина, популяционный анализ не выявил влияние возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона. Расовая принадлежность. Изменение доз для пациентов различной расовой принадлежности не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие расовых различий в фармакокинетике палиперидона при применении препарата Инвега®. Не обнаружено различий в фармакокинетике в исследованиях японцев и европеоидов. Пол. Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и клиренсе креатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и клиренс креатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат. Курение. Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом изофермента CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различия в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Фармакологическое действие Инвега оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика Механизм действия Палиперидон — это центрально действующий антагонист дофаминовых D2-рецепторов, обладающий также высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов. Кроме того, палиперидон является антагонистом ?1- и ?2-адренергических рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также ?1- и ?2-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (?)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D2-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики). Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении. Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови. Фармакокинетика Если не оговорено иначе, фармакокинетические данные, представленные в данном разделе, основаны на данных, полученных для взрослых пациентов. Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 раз в сутки). Абсорбция После приема одной дозы препарата концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, и Cmax достигалась спустя 24 ч. У большинства пациентов равновесные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата 1 раз в сутки. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Особенности высвобождения действующего вещества из препарата Инвега® обеспечивали меньшие колебания максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которые наблюдаются при использовании обычных лекарственных форм (индекс флуктуаций концентраций — 38% по сравнению со 125% — для обычных лекарственных форм). После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (?) энантиомеров, и соотношение AUC — AUC (+)/AUC (?) — в равновесном состоянии составляет примерно 1,6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28% (23–33% при доверительном интервале 90%). После однократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax иAUC увеличились в среднем на 42 и 46% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. В другом исследовании после однократного приема 12 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax и AUC увеличились в среднем на 60 и 54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме крови. Распределение Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся Vd — 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается преимущественно с ?1-кислым гликопротеином и альбумином. Биотрансформация и элиминация Через 1 нед после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделялось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препарата было обнаружено в моче и примерно 11% — в кале. Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6,5% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферментыCYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря на то что в общей популяции активность изофермента CYP2D6существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона у пациентов с активным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 и у пациентов со слабым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона. Конечный T1/2 палиперидона составляет около 23 ч. Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина и в высоких концентрациях слабо его ингибирует. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна. Особые группы Пациенты с нарушениями функции печени. Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона. Исследование, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), показало, что у этих пациентов концентрации несвязанного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось. Пациенты с нарушениями функции почек. Дозу палиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения клиренса креатинина. Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (Cl креатинина от 50 до1/2 палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин) этот показатель составлял 23 ч. Подростки. Системное воздействие палиперидона на подростков было сравнимо с таковым у взрослых. Концентрация палиперидона в плазме крови у подростков с массой тела Пожилые пациенты. Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты в возрасте 65 лет и старше, показали, что кажущийся клиренс палиперидона в равновесном состоянии после приема препарата Инвега® в этой группе был на 20% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–45 лет. Вместе с тем, после внесения поправки на возрастное снижение клиренса креатинина, популяционный анализ не выявил влияние возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона. Расовая принадлежность. Изменение доз для пациентов различной расовой принадлежности не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие расовых различий в фармакокинетике палиперидона при применении препарата Инвега®. Не обнаружено различий в фармакокинетике в исследованиях японцев и европеоидов. Пол. Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и клиренсе креатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и клиренс креатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат. Курение. Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом изофермента CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различия в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Фармакологическое действие Инвега оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика Механизм действия Палиперидон — это центрально действующий антагонист дофаминовых D2-рецепторов, обладающий также высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов. Кроме того, палиперидон является антагонистом ?1- и ?2-адренергических рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также ?1- и ?2-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (?)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D2-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики). Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении. Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови. Фармакокинетика Если не оговорено иначе, фармакокинетические данные, представленные в данном разделе, основаны на данных, полученных для взрослых пациентов. Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 раз в сутки). Абсорбция После приема одной дозы препарата концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, и Cmax достигалась спустя 24 ч. У большинства пациентов равновесные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата 1 раз в сутки. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Особенности высвобождения действующего вещества из препарата Инвега® обеспечивали меньшие колебания максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которые наблюдаются при использовании обычных лекарственных форм (индекс флуктуаций концентраций — 38% по сравнению со 125% — для обычных лекарственных форм). После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (?) энантиомеров, и соотношение AUC — AUC (+)/AUC (?) — в равновесном состоянии составляет примерно 1,6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28% (23–33% при доверительном интервале 90%). После однократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax иAUC увеличились в среднем на 42 и 46% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. В другом исследовании после однократного приема 12 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax и AUC увеличились в среднем на 60 и 54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме крови. Распределение Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся Vd — 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается преимущественно с ?1-кислым гликопротеином и альбумином. Биотрансформация и элиминация Через 1 нед после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделялось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препарата было обнаружено в моче и примерно 11% — в кале. Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6,5% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферментыCYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря на то что в общей популяции активность изофермента CYP2D6существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона у пациентов с активным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 и у пациентов со слабым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона. Конечный T1/2 палиперидона составляет около 23 ч. Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина и в высоких концентрациях слабо его ингибирует. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна. Особые группы Пациенты с нарушениями функции печени. Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона. Исследование, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), показало, что у этих пациентов концентрации несвязанного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось. Пациенты с нарушениями функции почек. Дозу палиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения клиренса креатинина. Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (Cl креатинина от 50 до1/2 палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин) этот показатель составлял 23 ч. Подростки. Системное воздействие палиперидона на подростков было сравнимо с таковым у взрослых. Концентрация палиперидона в плазме крови у подростков с массой тела Пожилые пациенты. Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты в возрасте 65 лет и старше, показали, что кажущийся клиренс палиперидона в равновесном состоянии после приема препарата Инвега® в этой группе был на 20% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–45 лет. Вместе с тем, после внесения поправки на возрастное снижение клиренса креатинина, популяционный анализ не выявил влияние возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона. Расовая принадлежность. Изменение доз для пациентов различной расовой принадлежности не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие расовых различий в фармакокинетике палиперидона при применении препарата Инвега®. Не обнаружено различий в фармакокинетике в исследованиях японцев и европеоидов. Пол. Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и клиренсе креатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и клиренс креатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат. Курение. Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом изофермента CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различия в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Фармакологическое действие Торендо Ку-таб - антипсихотический препарат (нейролептик). Фармакодинамика Рисперидон является антипсихотическим средством, оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Рисперидон является селективным моноаминергическим антагонистом с выраженным сродством к серотонинергическим 5-НТ2 и дофаминергическим D2-рецепторам, связывается также с альфа1-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности с Н1-гистаминергическими и альфа2-адренергическими рецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное — блокадой дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие — блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Снижает продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики). Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать риск возникновения экстрапирамидной симптоматики. Рисперидон может вызывать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме. Фармакокинетика При приеме внутрь рисперидон полностью всасывается (независимо от приема пищи) и уровни Cmax в плазме крови наблюдаются через 1–2 ч. Рисперидон подвергается метаболизму с участием цитохрома Р450 2D6 с образованием 9-гидрокси-рисперидона, который обладает аналогичным фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон представляют собой эффективную антипсихотическую фракцию. Дальнейший метаболизм рисперидона заключается в N-деалкилировании. При приеме внутрь рисперидон выводится с T1/2 около 3 ч. Установлено, что T1/2 9-гидрокси-рисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч. У большинства пациентов равновесная концентрация рисперидона наблюдается через один день после начала лечения. Равновесное состояние 9-гидрокси-рисперидона в большинстве случаев достигается через 3–4 дня после начала лечения. Концентрация рисперидона в плазме пропорциональна дозе препарата (в пределах терапевтических доз). Рисперидон быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме рисперидон связан с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином. Фракция рисперидона, которая связана белком плазмы, составляет 88% и в случае 9-гидрокси-рисперидона — 77%. Выводится почками — 70% (из них 35–45% в виде фармакологически активной фракции) и 14% — с желчью. При однократном приеме отмечаются высокие уровни активных концентраций в плазме и медленное выведение у пожилых пациентов и больных с недостаточной функцией почек.

Фармакологическое действие Торендо Ку-таб - антипсихотический препарат (нейролептик). Фармакодинамика Рисперидон является антипсихотическим средством, оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Рисперидон является селективным моноаминергическим антагонистом с выраженным сродством к серотонинергическим 5-НТ2 и дофаминергическим D2-рецепторам, связывается также с альфа1-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности с Н1-гистаминергическими и альфа2-адренергическими рецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное — блокадой дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие — блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Снижает продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики). Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать риск возникновения экстрапирамидной симптоматики. Рисперидон может вызывать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме. Фармакокинетика При приеме внутрь рисперидон полностью всасывается (независимо от приема пищи) и уровни Cmax в плазме крови наблюдаются через 1–2 ч. Рисперидон подвергается метаболизму с участием цитохрома Р450 2D6 с образованием 9-гидрокси-рисперидона, который обладает аналогичным фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон представляют собой эффективную антипсихотическую фракцию. Дальнейший метаболизм рисперидона заключается в N-деалкилировании. При приеме внутрь рисперидон выводится с T1/2 около 3 ч. Установлено, что T1/2 9-гидрокси-рисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч. У большинства пациентов равновесная концентрация рисперидона наблюдается через один день после начала лечения. Равновесное состояние 9-гидрокси-рисперидона в большинстве случаев достигается через 3–4 дня после начала лечения. Концентрация рисперидона в плазме пропорциональна дозе препарата (в пределах терапевтических доз). Рисперидон быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме рисперидон связан с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином. Фракция рисперидона, которая связана белком плазмы, составляет 88% и в случае 9-гидрокси-рисперидона — 77%. Выводится почками — 70% (из них 35–45% в виде фармакологически активной фракции) и 14% — с желчью. При однократном приеме отмечаются высокие уровни активных концентраций в плазме и медленное выведение у пожилых пациентов и больных с недостаточной функцией почек.

Фармакологическое действие Кетилепт оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика Механизм действия. Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ2), чем к рецепторам дофамина D1 и D2 головного мозга. Кветиапин также обладает более высоким сродством к гистаминовым и ?1-адренорецепторам и меньшим по отношению к ?2-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Фармакодинамические эффекты Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей дофаминовые D2-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриарными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. В ходе клинических исследований не выявлено различий между применением кветиапина (в дозе 75–750 мг/сут) и плацебо по частоте возникновения случаев экстрапирамидной симптоматики и по сопутствующему использованию антихолинергических препаратов. Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо. В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении и позитивных, и негативных симптомов шизофрении. Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ2 и D2 продолжается до 12 ч после приема препарата. Фармакокинетика При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. T1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. Средний плазменный клиренс кветиапина меньше приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73м2) и у пациентов с поражением печени (стабилизированный алкогольный цирроз), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих таковым у здоровых людей. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% — с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями. Установлено, что CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке показано, что при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, происходит увеличение Cmax и AUC кветиапина, в среднем, на 235 и 522% соответственно, а также уменьшение клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T1/2 кветиапина увеличивался, но среднее Tmax не изменялось. Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к ферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 10–50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300–450 мг/сут. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других ЛС, опосредованного цитохромом Р450.

Фармакологическое действие Кетилепт оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика Механизм действия. Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ2), чем к рецепторам дофамина D1 и D2 головного мозга. Кветиапин также обладает более высоким сродством к гистаминовым и ?1-адренорецепторам и меньшим по отношению к ?2-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Фармакодинамические эффекты Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей дофаминовые D2-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриарными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. В ходе клинических исследований не выявлено различий между применением кветиапина (в дозе 75–750 мг/сут) и плацебо по частоте возникновения случаев экстрапирамидной симптоматики и по сопутствующему использованию антихолинергических препаратов. Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо. В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении и позитивных, и негативных симптомов шизофрении. Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ2 и D2 продолжается до 12 ч после приема препарата. Фармакокинетика При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. T1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. Средний плазменный клиренс кветиапина меньше приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина2) и у пациентов с поражением печени (стабилизированный алкогольный цирроз), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих таковым у здоровых людей. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% — с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями. Установлено, что CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке показано, что при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, происходит увеличение Cmax и AUC кветиапина, в среднем, на 235 и 522% соответственно, а также уменьшение клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T1/2 кветиапина увеличивался, но среднее Tmax не изменялось. Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к ферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 10–50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300–450 мг/сут. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других ЛС, опосредованного цитохромом Р450.

Фармакологическое действие Кетилепт оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика Механизм действия. Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ2), чем к рецепторам дофамина D1 и D2 головного мозга. Кветиапин также обладает более высоким сродством к гистаминовым и ?1-адренорецепторам и меньшим по отношению к ?2-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Фармакодинамические эффекты Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей дофаминовые D2-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриарными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. В ходе клинических исследований не выявлено различий между применением кветиапина (в дозе 75–750 мг/сут) и плацебо по частоте возникновения случаев экстрапирамидной симптоматики и по сопутствующему использованию антихолинергических препаратов. Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо. В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении и позитивных, и негативных симптомов шизофрении. Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ2 и D2 продолжается до 12 ч после приема препарата. Фармакокинетика При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. T1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. Средний плазменный клиренс кветиапина меньше приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина2) и у пациентов с поражением печени (стабилизированный алкогольный цирроз), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих таковым у здоровых людей. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% — с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями. Установлено, что CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке показано, что при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, происходит увеличение Cmax и AUC кветиапина, в среднем, на 235 и 522% соответственно, а также уменьшение клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T1/2 кветиапина увеличивался, но среднее Tmax не изменялось. Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к ферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 10–50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300–450 мг/сут. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других ЛС, опосредованного цитохромом Р450.

Фармакологическое действие Риспаксол - антипсихотическое средство (нейролептик), производное бензизоксазола; оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Рисперидон является селективным моноаминергическим антагонистом с выраженным сродством к серотонинергическим 5-НТ2 и дофаминергическим D2-рецепторам, связывается также с альфа1-адренорецепторами и, при несколько меньшей аффинности, с Hl-гистаминергическими и альфа2-адренергическими рецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Снижает продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, агрессивность), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики). Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать риск возникновения экстрапирамидной симптоматики. Рисперидон может вызывать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме. Фармакокинетика  При приёме внутрь рисперидон полностью всасывается (независимо от приема пищи) и максимальные уровни концентрации в плазме крови наблюдаются через 1-2 часа. Рисперидон подвергается метаболизму с участием Р-450 IID6 цитохрома с образованием 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон представляют собой эффективную антипсихотическую фракцию. При приёме внутрь рисперидон выводится с периодом полувыведения около 3 часов. Установлено, что период полувыведения 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 часа. У большинства пациентов равновесная концентрация рисперидона наблюдается через один день после начала лечения. Равновесное состояние 9-гидроксирисперидона в большинстве случаев достигается через 3-4 дня после начала лечения. Концентрация рисперидона в плазме пропорциональна дозе препарата (в пределах терапевтических доз). Рисперидон быстро распределяется в организме. Объём распределения составляет 1 -2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и а-1-гликопротеидом. Связывание рисперидона с белками плазмы составляет 88%, 9-гидроксирисперидона -77%. Выводится почками - 70% (из них 35 - 45% в виде фармакологически активной фракции) и 14% - с желчью. Остальное количество приходится на неактивные метаболиты. У пациентов пожилого возраста после однократного приема препарата внутрь наблюдались повышенные концентрации активной фракции в плазме до 30%, и у больных с почечной недостаточностью - до 60%, а также сниженный клиренс антипсихотической фракции. Наличие печеночной недостаточности не влияет на содержание концентрации рисперидона в плазме, но у таких больных среднее количество свободной фракции в плазме было на 35% выше.

Фармакологическое действие Торендо - антипсихотическое средство (нейролептик). Фармакодинамика Рисперидон является антипсихотическим средством, оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Рисперидон является селективным моноаминергическим антагонистом с выраженным сродством к серотонинергическим 5-НТ2 и дофаминергическим D2-рецепторам, связывается также с альфа1-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности с Н1-гистаминергическими и альфа2-адренергическими рецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Снижает продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики). Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать риск возникновения экстрапирамидной симптоматики. Рисперидон может вызывать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме. Фармакокинетика При приёме внутрь рисперидон полностью всасывается (независимо от приема пищи) и максимальные уровни концентрации в плазме крови наблюдаются через 1-2 часа. Рисперидон подвергается метаболизму с участием Р-450 IID6 цитохрома с образованием 9-гидрокси-рисперидона, который обладает аналогичным фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон представляют собой эффективную антипсихотическую фракцию. Дальнейший метаболизм рисперидона заключается в N-деалкилировании. При приёме внутрь рисперидон выводится с периодом полувыведения около 3 часов. Установлено, что период полувыведения 9-гидрокси-рисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 часа. У большинства пациентов равновесная концентрация рисперидона наблюдается через один день после начала лечения. Равновесное состояние 9-гидрокси-рисперидона в большинстве случаев достигается через 3-4 дня после начала лечения. Концентрация рисперидона в плазме пропорциональна дозе препарата (в пределах терапевтических доз). Рисперидон быстро распределяется в организме. Объём распределения составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связан с альбумином и кислым альфа-1-гликопротеином. Фракция рисперидона, которая связана белком плазмы, составляет 88% и 77%, соответственно, в случае 9-гидрокси-рисперидона. Выводится почками - 70% (из них 35-45% в виде фармакологически активной фракции) и 14% с желчью. При однократном приеме отмечаются высокие уровни активных концентраций в плазме и медленное выведение у пожилых пациентов и больных с недостаточной функцией почек.

Фармакологическое действие НООДЖЕРОН - производное адамантана, по химической структуре и фармакологическим свойствам близок к амантадину. Является неконкурентным антагонистом глутаматных N-метил-D-аспартат (NMDA)-peцепторов, (в т.ч. в черном веществе), вследствие этого снижает чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения дофамина. Уменьшая поступление Са2+ в нейроны, снижает возможность их деструкции. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию). Улучшает ослабленную память, концентрацию внимания, уменьшает утомляемость и симптомы депрессии. Фармакокинетика Быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Cmax достигается спустя 3–8 ч после приема. Пища не влияет на всасывание. Суточная доза 20 мг приводит к плазменной Css от 70 до 150 нг/мл. Vd составляет 10 л/кг. Связывание с белками — 45%. 80% циркулирующего в крови мемантина представлено неизмененным веществом. Метаболизм протекает без участия цитохрома Р450. Основные метаболиты — N-3,5-диметилглудантан (в виде 2 изомеров) и 1-нитрозо-3,5-диметил-адамантан — не обладают фармакологической активностью. Выводится почками. Элиминация происходит однофазно, T1/2 составляет 60–100 ч; клиренс  — 170 мл/мин/1,73м2, препарат частично секретируется почечными канальцами. При щелочной реакции мочи выведение препарата замедляется.

Фармакологическое действие Фармакодинамика Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с нейтротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5НТ2 и дофаминовым рецепторам типов D1 и D2 головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым рецепторам типа 5НТ2, чем к дофаминовым рецепторам типа D2, обусловливает основные клинические антипсихотические свойства препарата Сероквель Пролонг и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и ?1-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к ?2-адренорецепторам и серотониновым рецепторам типа 5НТ1. Кветиапин не проявляет заметного сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих рецепторы типа D2. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. Сероквель Пролонг хорошо переносится при приеме в рекомендованных дозах, в т.ч. пожилыми пациентами. У пациентов возрастной группы от 66 до 89 лет с деменцией прием препарата Сероквель Пролонг в дозах от 50 до 300 мг/сут уменьшает симптомы депрессии. Частота ЭПС и масса тела у стабильных пациентов с шизофренией не возрастает при длительной терапии препаратом Сероквель Пролонг. В исследованиях большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) — Справочник по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание) не наблюдали повышения риска суицидального поведения и суицидального мышления при приеме препарата Сероквель Пролонг по сравнению с плацебо. Фармакокинетика Кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax кветиапина и N-дезалкилкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема препарата Сероквель Пролонг. Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35% от таковой кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейная и носит дозозависимый характер при приеме препарата Сероквель Пролонг в дозах до 800 мг 1 раз в сутки. При приеме препарата Сероквель Пролонг 1 раз в сутки в дозе, эквивалентной суточной дозе препарата Сероквель, принимаемой за 2 приема, наблюдали сходные AUC, но Cmax была на 13% меньше. Величина AUC метаболита N-дезалкилкветиапина была на 18% меньше. Исследования влияния приема пищи на биодоступность кветиапина показали, что прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому увеличению Cmax и AUC для препарата Сероквель Пролонг — приблизительно на 50 и 20% соответственно. Прием пищи с низким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на Cmax и AUC кветиапина. Рекомендуется принимать Сероквель Пролонг 1 раз в день отдельно от еды. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкилкветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4. Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 5–50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемых эффективных дозах 300–800 мг/сут. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других ЛС, опосредованного цитохромом P450. T1/2 кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с фекалиями. Кветиапин активно метаболизируется в печени, менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями. Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается. Средний Cl кветиапина у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. Средний плазменный Cl кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина2), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев. У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный Cl кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует коррекции дозы.

Фармакологическое действие ФармакодинамикаКветиапин - антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5-HT2), чем к рецепторам дофамина D1 и D2 в головном мозге. Обладает тропизмом к гистаминовым и альфа1-адренорецепторам, менее активен по отношению к альфа2-адренорецепторам. Не обнаружено избирательного сродства км-холино- и бензодиазепиновым рецепторам. Уменьшает активность мезолимбических А10-дофаминергических нейронов, в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в двигательные функции. Не вызывает длительного повышения концентрации пролактина. Длительность связи с 5-HT2-серотониновыми и D2-дофами-новыми рецепторами составляет менее 12 ч. ФармакокинетикаАбсорбция — высокая, прием пищи не влияет на биодоступность. Связь с белками плазмы — 83%. Активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов под воздействием изофермента CYP3A4, опосредованного цитохромом P450. Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабым ингибирующим действием на изоферменты цитохрома CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, но только в концентрациях, в 10–50 раз превышающих те, которые возникают при обычно используемой дозе — 300–450 мг/сут. Выводится почками 73%, через кишечник — 21%. Период полувыведения — 7 ч. Средний клиренс у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. При почечной и печеночной недостаточности клиренс уменьшается на 25%.

Фармакологическое действие ФармакодинамикаКветиапин - антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5-HT2), чем к рецепторам дофамина D1 и D2 в головном мозге. Обладает тропизмом к гистаминовым и альфа1-адренорецепторам, менее активен по отношению к альфа2-адренорецепторам. Не обнаружено избирательного сродства км-холино- и бензодиазепиновым рецепторам. Уменьшает активность мезолимбических А10-дофаминергических нейронов, в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в двигательные функции. Не вызывает длительного повышения концентрации пролактина. Длительность связи с 5-HT2-серотониновыми и D2-дофами-новыми рецепторами составляет менее 12 ч. ФармакокинетикаАбсорбция — высокая, прием пищи не влияет на биодоступность. Связь с белками плазмы — 83%. Активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов под воздействием изофермента CYP3A4, опосредованного цитохромом P450. Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабым ингибирующим действием на изоферменты цитохрома CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, но только в концентрациях, в 10–50 раз превышающих те, которые возникают при обычно используемой дозе — 300–450 мг/сут. Выводится почками 73%, через кишечник — 21%. Период полувыведения — 7 ч. Средний клиренс у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. При почечной и печеночной недостаточности клиренс уменьшается на 25%.

Фармакологическое действие ФармакодинамикаКветиапин - антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5-HT2), чем к рецепторам дофамина D1 и D2 в головном мозге. Обладает тропизмом к гистаминовым и альфа1-адренорецепторам, менее активен по отношению к альфа2-адренорецепторам. Не обнаружено избирательного сродства км-холино- и бензодиазепиновым рецепторам. Уменьшает активность мезолимбических А10-дофаминергических нейронов, в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в двигательные функции. Не вызывает длительного повышения концентрации пролактина. Длительность связи с 5-HT2-серотониновыми и D2-дофами-новыми рецепторами составляет менее 12 ч. ФармакокинетикаАбсорбция — высокая, прием пищи не влияет на биодоступность. Связь с белками плазмы — 83%. Активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов под воздействием изофермента CYP3A4, опосредованного цитохромом P450. Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабым ингибирующим действием на изоферменты цитохрома CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, но только в концентрациях, в 10–50 раз превышающих те, которые возникают при обычно используемой дозе — 300–450 мг/сут. Выводится почками 73%, через кишечник — 21%. Период полувыведения — 7 ч. Средний клиренс у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. При почечной и печеночной недостаточности клиренс уменьшается на 25%.

Фармакологическое действие ФармакодинамикаКветиапин - антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5-HT2), чем к рецепторам дофамина D1 и D2 в головном мозге. Обладает тропизмом к гистаминовым и альфа1-адренорецепторам, менее активен по отношению к альфа2-адренорецепторам. Не обнаружено избирательного сродства км-холино- и бензодиазепиновым рецепторам. Уменьшает активность мезолимбических А10-дофаминергических нейронов, в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в двигательные функции. Не вызывает длительного повышения концентрации пролактина. Длительность связи с 5-HT2-серотониновыми и D2-дофами-новыми рецепторами составляет менее 12 ч. ФармакокинетикаАбсорбция — высокая, прием пищи не влияет на биодоступность. Связь с белками плазмы — 83%. Активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов под воздействием изофермента CYP3A4, опосредованного цитохромом P450. Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабым ингибирующим действием на изоферменты цитохрома CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, но только в концентрациях, в 10–50 раз превышающих те, которые возникают при обычно используемой дозе — 300–450 мг/сут. Выводится почками 73%, через кишечник — 21%. Период полувыведения — 7 ч. Средний клиренс у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. При почечной и печеночной недостаточности клиренс уменьшается на 25%.

Фармакологическое действие Ксеплион - антипсихотическое средство (нейролептик). Фармакодинамика Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим активным антагонистом преимущественно серотониновых 5-HT2A-рецепторов, а также дофаминовых D2-рецепторов, адренергических ?1- и ?2- рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими ?1- и ?2- рецепторами. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова. Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D2 и 5-HT2A -рецепторов. Фармакокинетика Всасывание и распределение Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного внутримышечного введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая максимума через 13-14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13-17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-ый день и сохраняется, по меньшей мере, 126 дней. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Ксеплион обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. После однократного введения дозы 25 - 150 мг в дельтовидную мышцу максимальная концентрация (Сmax) в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-ый день и 100 мг на 8-ой день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница во воздействии менее очевидна. Среднее отношение максимальной и равновесной концентраций палиперидона после введения 4-х инъекций препарата Ксеплион в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтовидную мышцу – 2,2. При дозах палиперидона 25-150 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) палиперидона изменялась пропорционально дозе, а Сmax при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Медиана периода полувыведения палиперидона после введения препарата Ксеплион в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25 - 49 дней. После введения препарата (-)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, и отношение AUC (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1,6-1,8. В популяционном анализе кажущийся объем распределения палиперидона равнялся 391 л; палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%. Метаболизм и выведение За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата 14С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обуславливает метаболизма более чем 6,5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих сведений неясна. В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после внутримышечного введения препарата Ксеплион лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально с высвобождением активного компонента в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (8-ой и 36-ой день). Индивидуальные различия фармакокинетики палиперидона после введения препарата Ксеплион у разных пациентов были меньше, чем после приема палиперидона пролонгированного действия перорально. Из-за различия характера изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении двух препаратов, следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики. Особые категории больных Нарушение функции печени. Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Ксеплион у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось. Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Ксеплион не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) – на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) – на 71%, в результате чего AUC0-? увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Ксеплион у больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких больных составляет 75 мг в 1-ый и 8-ой день; после этого ежемесячно (каждые 4 недели) вводят по 50 мг. Пожилые больные. Возраст сам по себе не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного уменьшения КК. Раса. Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас. Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено. Влияние курения на фармакокинетику препарата. Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с этими данными in vitro, популяционный фармакокинетический анализ не выявил различия фармакокинетики палиперидона у курящих и не курящих людей.

Фармакологическое действие Ксеплион - антипсихотическое средство (нейролептик). Фармакодинамика Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим активным антагонистом преимущественно серотониновых 5-HT2A-рецепторов, а также дофаминовых D2-рецепторов, адренергических ?1- и ?2- рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими ?1- и ?2- рецепторами. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова. Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D2 и 5-HT2A -рецепторов. Фармакокинетика Всасывание и распределение Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного внутримышечного введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая максимума через 13-14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13-17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-ый день и сохраняется, по меньшей мере, 126 дней. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Ксеплион обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. После однократного введения дозы 25 - 150 мг в дельтовидную мышцу максимальная концентрация (Сmax) в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-ый день и 100 мг на 8-ой день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница во воздействии менее очевидна. Среднее отношение максимальной и равновесной концентраций палиперидона после введения 4-х инъекций препарата Ксеплион в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтовидную мышцу – 2,2. При дозах палиперидона 25-150 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) палиперидона изменялась пропорционально дозе, а Сmax при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Медиана периода полувыведения палиперидона после введения препарата Ксеплион в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25 - 49 дней. После введения препарата (-)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, и отношение AUC (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1,6-1,8. В популяционном анализе кажущийся объем распределения палиперидона равнялся 391 л; палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%. Метаболизм и выведение За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата 14С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обуславливает метаболизма более чем 6,5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих сведений неясна. В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после внутримышечного введения препарата Ксеплион лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально с высвобождением активного компонента в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (8-ой и 36-ой день). Индивидуальные различия фармакокинетики палиперидона после введения препарата Ксеплион у разных пациентов были меньше, чем после приема палиперидона пролонгированного действия перорально. Из-за различия характера изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении двух препаратов, следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики. Особые категории больных Нарушение функции печени. Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Ксеплион у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось. Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Ксеплион не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) – на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) – на 71%, в результате чего AUC0-? увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Ксеплион у больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких больных составляет 75 мг в 1-ый и 8-ой день; после этого ежемесячно (каждые 4 недели) вводят по 50 мг. Пожилые больные. Возраст сам по себе не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного уменьшения КК. Раса. Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас. Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено. Влияние курения на фармакокинетику препарата. Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с этими данными in vitro, популяционный фармакокинетический анализ не выявил различия фармакокинетики палиперидона у курящих и не курящих людей.

Фармакологическое действие Фармакодинамика Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с нейтротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5НТ2 и дофаминовым рецепторам типов D1 и D2 головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым рецепторам типа 5НТ2, чем к дофаминовым рецепторам типа D2, обусловливает основные клинические антипсихотические свойства препарата Сероквель Пролонг и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и ?1-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к ?2-адренорецепторам и серотониновым рецепторам типа 5НТ1. Кветиапин не проявляет заметного сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих рецепторы типа D2. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. Сероквель Пролонг хорошо переносится при приеме в рекомендованных дозах, в т.ч. пожилыми пациентами. У пациентов возрастной группы от 66 до 89 лет с деменцией прием препарата Сероквель Пролонг в дозах от 50 до 300 мг/сут уменьшает симптомы депрессии. Частота ЭПС и масса тела у стабильных пациентов с шизофренией не возрастает при длительной терапии препаратом Сероквель Пролонг. В исследованиях большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) — Справочник по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание) не наблюдали повышения риска суицидального поведения и суицидального мышления при приеме препарата Сероквель Пролонг по сравнению с плацебо. Фармакокинетика Кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax кветиапина и N-дезалкилкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема препарата Сероквель Пролонг. Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35% от таковой кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейная и носит дозозависимый характер при приеме препарата Сероквель Пролонг в дозах до 800 мг 1 раз в сутки. При приеме препарата Сероквель Пролонг 1 раз в сутки в дозе, эквивалентной суточной дозе препарата Сероквель, принимаемой за 2 приема, наблюдали сходные AUC, но Cmax была на 13% меньше. Величина AUC метаболита N-дезалкилкветиапина была на 18% меньше. Исследования влияния приема пищи на биодоступность кветиапина показали, что прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому увеличению Cmax и AUC для препарата Сероквель Пролонг — приблизительно на 50 и 20% соответственно. Прием пищи с низким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на Cmax и AUC кветиапина. Рекомендуется принимать Сероквель Пролонг 1 раз в день отдельно от еды. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкилкветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4. Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 5–50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемых эффективных дозах 300–800 мг/сут. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других ЛС, опосредованного цитохромом P450. T1/2 кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с фекалиями. Кветиапин активно метаболизируется в печени, менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями. Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается. Средний Cl кветиапина у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. Средний плазменный Cl кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина2), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев. У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный Cl кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует коррекции дозы.

Фармакологическое действие Ксеплион - антипсихотическое средство (нейролептик). Фармакодинамика Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим активным антагонистом преимущественно серотониновых 5-HT2A-рецепторов, а также дофаминовых D2-рецепторов, адренергических ?1- и ?2- рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими ?1- и ?2- рецепторами. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова. Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D2 и 5-HT2A -рецепторов. Фармакокинетика Всасывание и распределение Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного внутримышечного введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая максимума через 13-14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13-17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-ый день и сохраняется, по меньшей мере, 126 дней. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Ксеплион обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. После однократного введения дозы 25 - 150 мг в дельтовидную мышцу максимальная концентрация (Сmax) в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-ый день и 100 мг на 8-ой день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница во воздействии менее очевидна. Среднее отношение максимальной и равновесной концентраций палиперидона после введения 4-х инъекций препарата Ксеплион в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтовидную мышцу – 2,2. При дозах палиперидона 25-150 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) палиперидона изменялась пропорционально дозе, а Сmax при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Медиана периода полувыведения палиперидона после введения препарата Ксеплион в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25 - 49 дней. После введения препарата (-)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, и отношение AUC (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1,6-1,8. В популяционном анализе кажущийся объем распределения палиперидона равнялся 391 л; палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%. Метаболизм и выведение За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата 14С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обуславливает метаболизма более чем 6,5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих сведений неясна. В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после внутримышечного введения препарата Ксеплион лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально с высвобождением активного компонента в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (8-ой и 36-ой день). Индивидуальные различия фармакокинетики палиперидона после введения препарата Ксеплион у разных пациентов были меньше, чем после приема палиперидона пролонгированного действия перорально. Из-за различия характера изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении двух препаратов, следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики. Особые категории больных Нарушение функции печени. Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Ксеплион у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось. Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Ксеплион не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) – на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) – на 71%, в результате чего AUC0-? увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Ксеплион у больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких больных составляет 75 мг в 1-ый и 8-ой день; после этого ежемесячно (каждые 4 недели) вводят по 50 мг. Пожилые больные. Возраст сам по себе не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного уменьшения КК. Раса. Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас. Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено. Влияние курения на фармакокинетику препарата. Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с этими данными in vitro, популяционный фармакокинетический анализ не выявил различия фармакокинетики палиперидона у курящих и не курящих людей.