Лечение заболеваний дыхательной системы

Фармакологическое действие Трависил - отхаркивающее средство растительного происхождения. Комбинированный препарат. Оказывает противовоспалительное, отхаркивающее и муколитическое действие.

Фармакологическое действие Эуфиллин - бронхолитический препарат. Аминофиллин представляет собой смесь, состоящую из 80% теофиллина (1,3-диметилксантин) и 20% этилендиамина (1,2-этилендиамин), что облегчает его растворимость и улучшает абсорбцию. Препарат ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает накопление в тканях ц-АМФ, блокирует аденозиновые рецепторы, обладает способностью угнетать транспорт ионов кальция через каналы клеточных мембран. Расслабляет мускулатуру бронхов, снимает бронхоспазм. Несколько расширяет сосуды сердца, мозга, почек, является периферическим вазодилататором. Обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Угнетает агрегацию тромбоцитов. Оказывает стимулирующее действие на дыхательный центр, повышает частоту и силу сердечных сокращений.

Фармакологическое действие Флуимуцил – муколитический препарат с антиоксидантными свойствами. Разжижает мокроту, увеличивает ее объем и облегчает ее отделение. Действие ацетилцистеина связано со способностью его сульфгидрильных групп разрывать внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости мокроты. Сохраняет активность при наличии гнойной мокроты. Оказывает антиоксидантное действие, обусловленное наличием SH -группы, способной нейтрализовать электрофильные окислительные токсины. Обладает также противовоспалительным действием (за счет подавления образования свободных радикалов и активных кислородсодержащих веществ, ответственных за развитие воспаления в легочной ткани).

Фармакологическое действие Серетид оказывает противоастматическое, бронходилатирующее, противовоспалительное действие.

Фармакологическое действие Антисептическое средство для местного применения в ЛОР-практике и стоматологии. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении Streptococcus haemoliticus, Streptococcus viridans и Pneumococcus.

Фармакологическое действие Буденит Стери-Неб оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное действие.

Фармакологическое действие Даксас оказывает ингибирующее фосфодиэстеразу 4 типа, противовоспалительное действие.

Фармакологическое действие Кука обладает противовоспалительным, отхаркивающим и муколитическим свойствами.

Фармакологическое действие Ипратерол-натив содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор и фенотерол - β2-адреномиметик. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. У пациентов с бронхоспазмом, связанным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение ОФВ1 и ПСВ на 15% и более) отмечено в течение 15 минут, максимальный эффект достигался через 1-2 часа и продолжался у большинства пациентов до 6 часов после введения. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен. Фенотерол избирательно стимулирует β2-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β2-адренорецепторов происходит при использовании высоких доз. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспапения и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при использовании фенотерола в более высоких дозах, отмечалось усиление мукоцилиариого клиренса. Бета-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β2-адренорецепторов сердца, а при использовании доз, превышающих терапевтические, стимуляцией β1-адренорецепторов. Как и при использовании других бета-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QTC при использовании высоких доз. Клиническая значимость этого проявления не выяснена. Тремор является наиболее частым нежелательным эффектом при использовании агониезов бета-адренорецепторов. При совместном применении этих двух активных веществ бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов. Фармакокинетика Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов. Всасывание Ипратропия бромид. При ингаляционном пути введения для ипратропия бромида характерна крайне низкая абсорбция со слизистой дыхательных путей. Концентрация активного вещества в плазме находится на нижней границе определения, и измерить ее можно лишь при применении высоких доз активного вещества, а также благодаря использованию специфических методов обогащения. При ингаляционном применении в терапевтических дозах концентрации ипратропия бромида в плазме были в 1000 раз ниже, чем после приема внутрь и внутривенного введения. Фенотерол. В зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% активного вещества достигает нижних дыхательных путей, а остальная часть депонируется в верхних дыхательных путях и проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в желудочно-кишечный тракт. Всасывание носит двухфазный характер - 30% фенотерола быстро всасывается с периодом полувыведения 11 минут, 70% всасывается медленно с периодом полувыведения 120 минут. Не существует корреляции между концентрациями фенотерола в плазме крови, достигаемыми после ингаляции, и фармакодинамической кривой «время - эффект». Длительный бронхорасширяющий эффект препарата после ингаляции, сравнимый с соответствующим эффектом, достигаемым после внутривенного введения, не поддерживается высокими концентрациями активного вещества в системном кровотоке. После введения внутрь всасывается около 60% фенотерола. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 2 часа. Распределение Ипратропия бромид. Будучи производным четвертичного азота, плохо растворяется в жирах и слабо проникает через биологические мембраны. Не кумулирует. Фенотерол. Связь с белками плазмы 40-55%. Фенотерол в неизмененном виде проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Метаболизм Ипратропия бромид. Метаболизируется в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами. Фенотерол. Метаболизируется в печени. Через 24 часа 60% от введенной внутривенно дозы и 35% от пероральной экскретируется с мочой. Эта доля активного вещества подвергается биотрансформации вследствие «эффекта первичного прохождения» через печень, в результате чего биодоступность препарата после введения внутрь падает приблизительно до 1,5%. Этим объясняется то, что проглоченное количество препарата практически никак не сказывается на уровне активного вещества в плазме крови, достигаемом после ингаляции. Биотрансформация фенотерола у человека протекает исключительно путем конъюгации с сульфатами преимущественно в стенке кишечника. Выведение Ипратропия бромид. Выводится преимущественно через кишечник. Около 25% выводится в неизмененном виде, остальная часть - в виде многочисленных метаболитов. Фенотерол. Выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. При парентеральном введении фенотерол выводится соответственно трехфазной модели с периодами полувыведения - 0,42 минуты, 14,3 минуты и 3,2 часа. Фармакокинетика комбинации ипратропия бромида и фенотерола в популяции лиц пожилого и детского возраста, а также у пациентов с нарушенными функциями печени и почек не изучена.

Фармакологическое действие Серетид Мультидиск - комбинированный препарат, содержит салметерол и флутиказона пропионат, которые обладают разными механизмами действия. Салметерол предотвращает возникновение бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает легочную функцию и предотвращает обострения. Серетид может быть альтернативой для пациентов, которые одновременно получают агонист ?2-адренорецепторов и ингаляционный ГКС (из разных ингаляторов). Салметерол - селективный агонист ?2-адренорецепторов длительного действия (до 12 ч), имеющий длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора. Фармакологические свойства салметерола обеспечивают защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч), чем агонисты ?2-адренорецепторов короткого действия. Начало развития бронхолитического эффекта наблюдается в течение 10-20 мин. Салметерол является сильным и длительно действующим ингибитором высвобождения из легочной ткани человека медиаторов тучных клеток, таких, как гистамин, лейкотриены и простагландин D2. Салметерол угнетает раннюю и позднюю фазы ответа на ингаляционные аллергены; последняя длится более 30 ч после введения одной дозы, т.е. в то время, когда бронходилатирующий эффект уже отсутствует. Однократное введение салметерола ослабляет гиперреактивность бронхиального дерева. Это свидетельствует о том, что салметерол помимо бронхолитического эффекта обладает дополнительным действием, клиническая значимость которого окончательно не установлена. Этот механизм действия отличается от противовоспалительного эффекта ГКС. В терапевтических дозах салметерол не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему. Флутиказона пропионат - ГКС для местного применения, при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие в легких, что приводит к уменьшению клинических симптомов и снижению частоты обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения. Действие флутиказона пропионата, назначенного в рекомендуемых дозах, не сопровождается побочными реакциями, характерными для системных ГКС. При длительном применении ингаляционного флутиказона пропионата в максимально рекомендуемых дозах суточная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы как у взрослых, так и у детей. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно нормализуется, несмотря на предшествующее и текущее периодическое использование пероральных кортикостероидов. Это указывает на восстановление функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флутиказона пропионата. При длительном применении флутиказона пропионата резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы, о чем свидетельствует нормальное увеличение выработки кортизола в ответ на соответствующую стимуляцию (необходимо учитывать, что остаточное снижение адреналового резерва, вызванного предшествующей терапией, может сохраняться в течение длительного времени). 

Фармакологическое действие Проспан - растительный препарат.  Содержит сапонины, тритерпеноиды, флавоноиды. Оказывает противокашлевое, отхаркивающее и спазмолитическое действие. Снижает вязкость мокроты и облегчает ее отхождение. Обладает противомикробной активностью.

Фармакологическое действие Релвар Эллипта - бронходилатирующее, противовоспалительное. Фармакодинамика Механизм действия Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов — синтетический ГКС и селективный бета2-адреномиметик длительного действия. Фармакодинамические эффекты Вилантерол относится к классу селективных бета2-адреномиметиков длительного действия (ДДБА). Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышение уровня цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым ГКС с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и ХОБЛ, неизвестен. ГКС продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например цитокины и хемокины, участвующие в процессе воспаления). Между ГКС и ДДБА происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген бета2-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. ДДБА связываются с ГКС-рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что выявляется в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и ХОБЛ. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию ГКС и ДДБА, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с ХОБЛ в терапевтических дозах. Фармакокинетика Всасывание Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 15,2 и 27,3% соответственно. Пероральная биодоступность обоих веществ была низкой и в среднем составляла 1,26 и <2% соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие. Распределение После в/в введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средниеVss составляют 165 и 661 л, соответственно. Оба вещества обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем >93,9 и 99,6%, соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени и почек. Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), при одновременном назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами P-gp изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, т.к. оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью. Метаболизм На основании in vitro экспериментов можно заключить, что ключевые пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредуются через изофермент цитохромаCYP3A4. Вилантерол преимущественно метаболизируется путем О-деалкилирования с образованием целого ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую ГКС-активность. Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при длительном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 + 184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 — кетоконазола (400 мг) — на примере здоровых добровольцев. Совместное введение препаратов привело к повышению средней AUC0–24 и средней Cmaxфлутиказона фуроата на 36 и 33%, соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27%, измеренного за период 0–24 ч. Совместное введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к повышению средних AUC0–t и Cmax вилантерола на 65 и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов — влияние наЧСС, содержание калия в крови или корригированный интервал QT (QTcF). Выведение После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через ЖКТ, за исключением дозы радиоактивного вещества <1%, выведенной с мочой. Предполагаемый T1/2 из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 24 ч. После перорального приема вилантерол в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70 и 30% дозы радиоактивного вещества, соответственно. T1/2 из плазмы вилантерола после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 2,5 ч. Особые группы пациентов В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный мета-анализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. В рамках данного анализа оценивалось влияние демографических ковариат (возраст, пол, масса, индекс массы тела (ИМТ), расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата. Раса. У пожилых пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ оценивалась AUC0–24 флутиказона фуроата. Согласно полученным данным, пациенты восточно-азиатской, японской и южно-азиатской рас (12–14% пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUC0–24 (выше не более чем на 53%) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях признаков более высокой системной экспозиции, проявляющейся более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период, не обнаружено. У пациентов, страдающих ХОБЛ, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено. В среднем, по результатам оценки Cmaxвилантерола была на 220–287% выше, a AUC0–24 была сопоставима у пациентов азиатского происхождения с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая Cmax вилантерола не имела клинически значимое влияние на ЧСС. Дети. Для подростков (12 лет или старше) рекомендации по изменению режима дозирования отсутствуют. Фармакокинетика комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена. Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. У пациентов с бронхиальной астмой не было обнаружено признаков влияния возраста (12–84 года) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола. Несмотря на увеличение (37%) AUC0–24вилантерола, у пациентов с ХОБЛ на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено. У пожилого пациента (в возрасте 84 года) с низкой массой тела (35 кг) AUC0–24 вилантерола будет на 35% выше результата, рассчитанного для популяции (в среднем, пациент с ХОБЛ в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), в то время как Cmax вилантерола останется неизмененной. Маловероятно, что эти различия являются клинически релевантными. Нарушение функции почек. По данным клинико-фармакологического исследования, тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов ГКС или бета2-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами. Индивидуальный подбор дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Влияние гемодиализа не изучалось. Нарушение функции печени. После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (по измеренной AUC0–24 до трех раз) в сравнении со здоровыми добровольцами (согласно классификации цирроза печени по Чайлд-Пью: стадии цирроза А, В или С). Повышение системной экспозиции флутиказона фуроата (при назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 + 184 мкг/доза) у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (стадия В по классификации Чайлд-Пью) было ассоциировано со снижением концентрации сывороточного кортизола в среднем на 34% в сравнении со здоровыми добровольцами. Показатели нормализованной по дозе системной экспозиции флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (стадии В и С по классификаций Чайлд-Пью) были сходными. Следовательно, хотя больным с нарушением функции печени не требуется индивидуальный подбор дозы, следует соблюдать осторожность при назначении им данного лекарственного препарата. После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (стадии А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечалось значительного увеличения системной экспозиции вилантерола (по Cmax и AUC0–24). В сравнении со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (принимавшие вилантерол в дозе 22 мкг) или тяжелой степени (принимавшие вилантерол в дозе 11 мкг) не наблюдалось клинически значимых бета-адренергических системных эффектов (изменение ЧСС или концентрации сывороточного калия), вызванных приемом комбинации вилантерола и флутиказона фуроата. Пол, масса тела, ИМТ. По данным третьей фазы популяционного анализа фармакокинетики, включавшего 1213 пациентов с бронхиальной астмой (712 женщин) и 1225 пациентов с ХОБЛ (392 женщины), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не обнаружено. По данным популяционного анализа фармакокинетики с участием 856 пациентов с бронхиальной астмой (500 женщин) и 1091 пациента с ХОБЛ (340 женщин), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль вилантерола не обнаружено. Не требуется индивидуальный подбор дозы на основании данных о половой принадлежности, массе тела или ИМТ.

Фармакологическое действие Релвар Эллипта - бронходилатирующее, противовоспалительное. Фармакодинамика Механизм действия Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов — синтетический ГКС и селективный бета2-адреномиметик длительного действия. Фармакодинамические эффекты Вилантерол относится к классу селективных бета2-адреномиметиков длительного действия (ДДБА). Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышение уровня цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым ГКС с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и ХОБЛ, неизвестен. ГКС продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например цитокины и хемокины, участвующие в процессе воспаления). Между ГКС и ДДБА происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген бета2-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. ДДБА связываются с ГКС-рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что выявляется в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и ХОБЛ. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию ГКС и ДДБА, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с ХОБЛ в терапевтических дозах. Фармакокинетика Всасывание Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 15,2 и 27,3% соответственно. Пероральная биодоступность обоих веществ была низкой и в среднем составляла 1,26 и <2% соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие. Распределение После в/в введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средниеVss составляют 165 и 661 л, соответственно. Оба вещества обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем >93,9 и 99,6%, соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени и почек. Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), при одновременном назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами P-gp изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, т.к. оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью. Метаболизм На основании in vitro экспериментов можно заключить, что ключевые пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредуются через изофермент цитохромаCYP3A4. Вилантерол преимущественно метаболизируется путем О-деалкилирования с образованием целого ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую ГКС-активность. Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при длительном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 + 184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 — кетоконазола (400 мг) — на примере здоровых добровольцев. Совместное введение препаратов привело к повышению средней AUC0–24 и средней Cmaxфлутиказона фуроата на 36 и 33%, соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27%, измеренного за период 0–24 ч. Совместное введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к повышению средних AUC0–t и Cmax вилантерола на 65 и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов — влияние наЧСС, содержание калия в крови или корригированный интервал QT (QTcF). Выведение После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через ЖКТ, за исключением дозы радиоактивного вещества <1%, выведенной с мочой. Предполагаемый T1/2 из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 24 ч. После перорального приема вилантерол в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70 и 30% дозы радиоактивного вещества, соответственно. T1/2 из плазмы вилантерола после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 2,5 ч. Особые группы пациентов В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный мета-анализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. В рамках данного анализа оценивалось влияние демографических ковариат (возраст, пол, масса, индекс массы тела (ИМТ), расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата. Раса. У пожилых пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ оценивалась AUC0–24 флутиказона фуроата. Согласно полученным данным, пациенты восточно-азиатской, японской и южно-азиатской рас (12–14% пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUC0–24 (выше не более чем на 53%) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях признаков более высокой системной экспозиции, проявляющейся более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период, не обнаружено. У пациентов, страдающих ХОБЛ, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено. В среднем, по результатам оценки Cmaxвилантерола была на 220–287% выше, a AUC0–24 была сопоставима у пациентов азиатского происхождения с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая Cmax вилантерола не имела клинически значимое влияние на ЧСС. Дети. Для подростков (12 лет или старше) рекомендации по изменению режима дозирования отсутствуют. Фармакокинетика комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена. Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. У пациентов с бронхиальной астмой не было обнаружено признаков влияния возраста (12–84 года) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола. Несмотря на увеличение (37%) AUC0–24вилантерола, у пациентов с ХОБЛ на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено. У пожилого пациента (в возрасте 84 года) с низкой массой тела (35 кг) AUC0–24 вилантерола будет на 35% выше результата, рассчитанного для популяции (в среднем, пациент с ХОБЛ в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), в то время как Cmax вилантерола останется неизмененной. Маловероятно, что эти различия являются клинически релевантными. Нарушение функции почек. По данным клинико-фармакологического исследования, тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов ГКС или бета2-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами. Индивидуальный подбор дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Влияние гемодиализа не изучалось. Нарушение функции печени. После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (по измеренной AUC0–24 до трех раз) в сравнении со здоровыми добровольцами (согласно классификации цирроза печени по Чайлд-Пью: стадии цирроза А, В или С). Повышение системной экспозиции флутиказона фуроата (при назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 + 184 мкг/доза) у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (стадия В по классификации Чайлд-Пью) было ассоциировано со снижением концентрации сывороточного кортизола в среднем на 34% в сравнении со здоровыми добровольцами. Показатели нормализованной по дозе системной экспозиции флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (стадии В и С по классификаций Чайлд-Пью) были сходными. Следовательно, хотя больным с нарушением функции печени не требуется индивидуальный подбор дозы, следует соблюдать осторожность при назначении им данного лекарственного препарата. После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (стадии А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечалось значительного увеличения системной экспозиции вилантерола (по Cmax и AUC0–24). В сравнении со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (принимавшие вилантерол в дозе 22 мкг) или тяжелой степени (принимавшие вилантерол в дозе 11 мкг) не наблюдалось клинически значимых бета-адренергических системных эффектов (изменение ЧСС или концентрации сывороточного калия), вызванных приемом комбинации вилантерола и флутиказона фуроата. Пол, масса тела, ИМТ. По данным третьей фазы популяционного анализа фармакокинетики, включавшего 1213 пациентов с бронхиальной астмой (712 женщин) и 1225 пациентов с ХОБЛ (392 женщины), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не обнаружено. По данным популяционного анализа фармакокинетики с участием 856 пациентов с бронхиальной астмой (500 женщин) и 1091 пациента с ХОБЛ (340 женщин), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль вилантерола не обнаружено. Не требуется индивидуальный подбор дозы на основании данных о половой принадлежности, массе тела или ИМТ.

Фармакологическое действие Симбикорт Турбухалер - комбинированный препарат для лечения бронхиальной астмы. Содержит формотерол и будесонид, которые имеют разные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы.  Будесонид - ГКС, после ингаляции оказывает противовоспалительное действие на дыхательные пути, которое продолжается несколько часов и является дозозависимым. Уменьшает выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы. При назначении будесонида в форме ингаляций отмечается меньшая частота возникновения серьезных нежелательных эффектов, чем при применении системных ГКС. Уменьшает выраженность отека слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Точный механизм противовоспалительного действия ГКС не известен. Формотерол - селективный агонист ?2-адренорецепторов. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое действие является дозозависимым, наступает в течение 1-3 мин после ингаляции и сохраняется в течение как минимум 12 ч после приема разовой дозы. В клинических исследованиях установлено, что при комбинированном применении формотерола и будесонида уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшается функция легких и уменьшается частота обострений заболевания. Действие Симбикорта Турбухалера на функцию легких соответствует действию комбинации монопрепаратов будесонида и формотерола и превышает действие одного будесонида. Не отмечалось уменьшения противоастматического действия с течением времени. Препарат обладает хорошей переносимостью. Препарат обладает хорошей переносимостью. На фоне приема Симбикорта Турбухалера в качестве поддерживающей терапии в течение 12 недель у детей в возрасте от 6 до 11 лет (две ингаляции по 80/4.5 мкг/ингаляция 2 раза/сут) улучшалась функция легких и была отмечена хорошая переносимость препарата, по сравнению с соответствующей дозой будесонида Турбухалера. У пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (исходный ОФВ1 - 36%) на фоне приема Симбикорта Турбухалера наблюдалось значительное снижение частоты обострений заболевания по сравнению с пациентами, получавшими в качестве терапии только формотерол или плацебо (средняя частота обострений 1.4 по сравнению с 1.8-1.9 в группе плацебо/формотерол). Не отмечено различий между приемом Симбикорта и формотерола в отношении значений ОФВ1.

Фармакологическое действие Доктор МОМ - комбинированный фитопрепарат с отхаркивающим и противовоспалительным действием. Эффекты препарата обусловлены свойствами входящих в его состав компонентов. Экстракт солодки голой (Glycyrrhiza glabra) Оказывает отхаркивающее, противовоспалительное и спазмолитическое действие. Экстракт имбиря лекарственного (Zingiber officinale) Обладает противовоспалительным и анальгезирующим эффектом. Экстракт эмблики лекарственной (Emblica officinalis) Оказывает противовоспалительное и жаропонижающее действие. Ментол Оказывает анальгезирующее, спазмолитическое и антисептическое действие.

Фармакологическое действие Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов (также называемый антихолинэргическим), с более длительным временем связывания с Мз — рецепторами, чем с М2 - рецепторами. Мз - рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких, в качестве антагониста Мз — рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое, дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинэргических побочных действий является низким. Фармакодинамическое действие Исследования клинической эффективности показали, что препарат Бретарис Дженуэйр' обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за одну секунду [ОФВ1]) в течение более чем 12 часов после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение 30 минут после приема первой дозы (прирост ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем составляет 124-133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1-3 часов после приема дозы со средним пиком улучшений ОФВ1 по отношению к исходному уровню 227-268 мл в равновесном состоянии. Электрофизиология сердца При назначении аклидиния бромида (200 мкг или 800 мкг) здоровым добровольцам один раз в сутки в течение 3 дней влияния на интервал QT (корригированное методом Фридериция или Базетта или индивидуально) не наблюдалось. Также не было выявлено клинически значимого влияния препарата Бретарис' Дженуэйр'' на сердечный ритм при проведении 24-часового Холтеровского мониторинга у 336 пациентов (164 из которых получали препарат Бретарис Дженуэйр® дважды в день в дозе 322 мкг) после 3 месяцев применения препарата. Клиническая эффективность Программа клинических исследований фазы III препарата Бретарис® Дженуэйр® включала 269 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе другого Зх-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективность оценивалась по динамике функции легких и клинических симптомов, таких, как одышка, по обусловленному диагнозом статусу здоровья, применению препаратов экстренной терапии и наличию обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности, препарат Бретарис® Дженуэйр® продемонстрировал бронходилатационную эффективность при длительности применения более 1 года. Бронходилатация При проведении 6-месячного исследования, у пациентов, получавших препарат Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день, имело место клинически значимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ]). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода терапии применения. После 6 месяцев терапии, среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ] по сравнению с плацебо, составило 128 мл (95% ДИ=85-170; р Сходные наблюдения были сделаны для препарата Бретарис® Дженуэйр® во время проведения 3-месячного исследования. Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение Препарат Бретарис® Дженуэйр® обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки [TDI]) и состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия [SGRQ]). Нижеприведенная таблица показывает уменьшение симптомов после 6-месячного применения препарата Бретарис® Дженуэйр®. Переменная Лечение Улучшение по сравнению с плацебо Значение Р Бретарис* „ _ „ „ ® Плацебо Дженуэйр Транзиторный индекс одышки Процент пациентов с минимальным клинически важным различием3 56,9 45,5 1,68-кратноес повышение вероятности 0,004 Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем 1,9 0,9 1,0 единица   Респираторный опросник госпиталя Св. Георгия Процент пациентов с минимальным клинически важным различиемь 57,3 41,0 1,87-кратноес повышение вероятности   Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем -7.4 -2,8 - 4,6 единицы   a) Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 1 единицу изменения Транзиторного индекса одышки. b) Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 4 единицы изменения по Респираторному опроснику госпиталя Св. Георгия. c) Отношение шансов, повышение вероятности достижения Минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо. Пациентам, получавшим препарат Бретарис® Дженуэйр®, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0,95 введений в день за 6 месяцев [р=0,005]). Препарат Бретарис® Дженуэйр® также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель и образование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы. Пуловый анализ эффективности 6-месячных и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных и тяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или глюкокортикостероидами или приводящих к госпитализации) при приеме 322 мкг аклидиния дважды в день по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44 соответственно; р=0,0149). Толерантность к физической нагрузке В ходе 3-недельного рандомизированного перекрестного клинического исследования с контролем плацебо на фоне применения препарата Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполнения упражнений на 58 секунд по сравнению с плацебо (95% ДИ=9-108; р=0,021; значения перед проведением терапии: 486 секунд). При применении препарата Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональная остаточная емкость [ФОЕ]=0,197 л [95% ДИ=0,321, 0,072; р=0,002]; остаточный объем [ПЖ]=0,238 л [95% ДИ=0,396, 0,079; р=:0,004]), а также наблюдалось улучшение минимальной емкости вдоха (на 0,078 л; 95% ДИ=0,01, 0,145; р=0,025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единиц Борга; 95% ДИ= 1,11, 0,14; р=0,012). Всасывание Аклидиния бромид быстро абсорбируется из легких, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев, и обычно в течение первых 15 минут у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного аклидиния, является очень низкой, менее чем 5%. Максимальная концентрация в плазме крови, достигнутая после ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ при однократной дозе 400 мкг аклидиния бромида, составила примерно 80 пг/мл. Равновесная концентрация в плазме крови была достигнута в течение 7 дней при приеме дважды в день и, учитывая короткий период полувыведения, равновесная концентрация может быть достигнута вскоре после приема первой дозы. Накопления при повторном приеме при равновесном уровне концентраций не наблюдалось. Распределение Общее количество попадающего в легкие через ингалятор Бретарис Дженуэйр аклидиния бромида составило примерно 30 % отмеренной дозы. Связывание аклидиния бромида с белками плазмы in vitro, соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками, в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме, связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин. Биотрапсформация Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовых дериватов и дериватов карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем уровень спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества. Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении ( Биотрансформация при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида. Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не подавляют или не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстеразы. ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина. Выведение Конечный период иолувыведения аклидиния бромида составляет около 2-3 часов. После внутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченого радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с калом. После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы, выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови. Линейность/нелинейность Аклидиния бромид в терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от времени фармакокинетику. Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение Учитывая то, что аклидиния бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Фармакокинетические свойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40 - 59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени испытания не проводились. Так как аклидиния бромид метаболизирустся в основном путем химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системное воздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетике обнаружено не было. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек коррекции дозы и дополнительного наблюдения не требуется.

Фармакологическое действие Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов (также называемый антихолинэргическим), с более длительным временем связывания с Мз — рецепторами, чем с М2 - рецепторами. Мз - рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких, в качестве антагониста Мз — рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое, дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинэргических побочных действий является низким. Фармакодинамическое действие Исследования клинической эффективности показали, что препарат Бретарис Дженуэйр' обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за одну секунду [ОФВ1]) в течение более чем 12 часов после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение 30 минут после приема первой дозы (прирост ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем составляет 124-133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1-3 часов после приема дозы со средним пиком улучшений ОФВ1 по отношению к исходному уровню 227-268 мл в равновесном состоянии. Электрофизиология сердца При назначении аклидиния бромида (200 мкг или 800 мкг) здоровым добровольцам один раз в сутки в течение 3 дней влияния на интервал QT (корригированное методом Фридериция или Базетта или индивидуально) не наблюдалось. Также не было выявлено клинически значимого влияния препарата Бретарис' Дженуэйр'' на сердечный ритм при проведении 24-часового Холтеровского мониторинга у 336 пациентов (164 из которых получали препарат Бретарис Дженуэйр® дважды в день в дозе 322 мкг) после 3 месяцев применения препарата. Клиническая эффективность Программа клинических исследований фазы III препарата Бретарис® Дженуэйр® включала 269 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе другого Зх-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективность оценивалась по динамике функции легких и клинических симптомов, таких, как одышка, по обусловленному диагнозом статусу здоровья, применению препаратов экстренной терапии и наличию обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности, препарат Бретарис® Дженуэйр® продемонстрировал бронходилатационную эффективность при длительности применения более 1 года. Бронходилатация При проведении 6-месячного исследования, у пациентов, получавших препарат Бретарис® Дженуэйр® в дозе 322 мкг дважды в день, имело место клинически значимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ]). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода терапии применения. После 6 месяцев терапии, среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ] по сравнению с плацебо, составило 128 мл (95% ДИ=85-170; р Сходные наблюдения были сделаны для препарата Бретарис® Дженуэйр® во время проведения 3-месячного исследования. Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение Препарат Бретарис® Дженуэйр® обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки [TDI]) и состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия [SGRQ]). Нижеприведенная таблица показывает уменьшение симптомов после 6-месячного применения препарата Бретарис® Дженуэйр®. Переменная Лечение Улучшение по сравнению с плацебо Значение Р Бретарис* „ _ „ „ ® Плацебо Дженуэйр Транзиторный индекс одышки Процент пациентов с минимальным клинически важным различием3 56,9 45,5 1,68-кратноес повышение вероятности 0,004 Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем 1,9 0,9 1,0 единица   Респираторный опросник госпиталя Св. Георгия Процент пациентов с минимальным клинически важным различиемь 57,3 41,0 1,87-кратноес повышение вероятности   Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем -7.4 -2,8 - 4,6 единицы   a) Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 1 единицу изменения Транзиторного индекса одышки. b) Минимальное клинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 4 единицы изменения по Респираторному опроснику госпиталя Св. Георгия. c) Отношение шансов, повышение вероятности достижения Минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо. Пациентам, получавшим препарат Бретарис® Дженуэйр®, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0,95 введений в день за 6 месяцев [р=0,005]). Препарат Бретарис® Дженуэйр® также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель и образование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы. Пуловый анализ эффективности 6-месячных и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных и тяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или глюкокортикостероидами или приводящих к госпитализации) при приеме 322 мкг аклидиния дважды в день по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44 соответственно; р=0,0149). Толерантность к физической нагрузке В ходе 3-недельного рандомизированного перекрестного клинического исследования с контролем плацебо на фоне применения препарата Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполнения упражнений на 58 секунд по сравнению с плацебо (95% ДИ=9-108; р=0,021; значения перед проведением терапии: 486 секунд). При применении препарата Бретарис® Дженуэйр® отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональная остаточная емкость [ФОЕ]=0,197 л [95% ДИ=0,321, 0,072; р=0,002]; остаточный объем [ПЖ]=0,238 л [95% ДИ=0,396, 0,079; р=:0,004]), а также наблюдалось улучшение минимальной емкости вдоха (на 0,078 л; 95% ДИ=0,01, 0,145; р=0,025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единиц Борга; 95% ДИ= 1,11, 0,14; р=0,012). Всасывание Аклидиния бромид быстро абсорбируется из легких, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев, и обычно в течение первых 15 минут у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного аклидиния, является очень низкой, менее чем 5%. Максимальная концентрация в плазме крови, достигнутая после ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ при однократной дозе 400 мкг аклидиния бромида, составила примерно 80 пг/мл. Равновесная концентрация в плазме крови была достигнута в течение 7 дней при приеме дважды в день и, учитывая короткий период полувыведения, равновесная концентрация может быть достигнута вскоре после приема первой дозы. Накопления при повторном приеме при равновесном уровне концентраций не наблюдалось. Распределение Общее количество попадающего в легкие через ингалятор Бретарис Дженуэйр аклидиния бромида составило примерно 30 % отмеренной дозы. Связывание аклидиния бромида с белками плазмы in vitro, соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками, в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме, связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин. Биотрапсформация Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовых дериватов и дериватов карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем уровень спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества. Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении ( Биотрансформация при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида. Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не подавляют или не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстеразы. ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина. Выведение Конечный период иолувыведения аклидиния бромида составляет около 2-3 часов. После внутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченого радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с калом. После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы, выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови. Линейность/нелинейность Аклидиния бромид в терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от времени фармакокинетику. Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение Учитывая то, что аклидиния бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Фармакокинетические свойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40 - 59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени испытания не проводились. Так как аклидиния бромид метаболизирустся в основном путем химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системное воздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетике обнаружено не было. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек коррекции дозы и дополнительного наблюдения не требуется.

Фармакологическое действие Бронхолитическое средство комбинированное ((бета два - адреномиметик длительного действия + м-холиноблокатор)

Фармакологическое действие Ингалипт оказывает противовоспалительное, противомикробное действие. Сульфаниламиды нарушают синтез фолата в микробной клетке за счет антагонизма с парааминобензойной кислотой. Растительные масла оказывают противовоспалительное, антисептическое и освежающее действие.

Фармакологическое действие Симбикорт Турбухалер  - комбинированный препарат для лечения бронхиальной астмы. Содержит формотерол и будесонид, которые имеют разные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы.  Будесонид - ГКС, после ингаляции оказывает противовоспалительное действие на дыхательные пути, которое продолжается несколько часов и является дозозависимым. Уменьшает выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы. При назначении будесонида в форме ингаляций отмечается меньшая частота возникновения серьезных нежелательных эффектов, чем при применении системных ГКС. Уменьшает выраженность отека слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Точный механизм противовоспалительного действия ГКС не известен. Формотерол - селективный агонист ?2-адренорецепторов. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое действие является дозозависимым, наступает в течение 1-3 мин после ингаляции и сохраняется в течение как минимум 12 ч после приема разовой дозы. В клинических исследованиях установлено, что при комбинированном применении формотерола и будесонида уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшается функция легких и уменьшается частота обострений заболевания. Действие Симбикорта Турбухалера на функцию легких соответствует действию комбинации монопрепаратов будесонида и формотерола и превышает действие одного будесонида. Не отмечалось уменьшения противоастматического действия с течением времени. Препарат обладает хорошей переносимостью. Препарат обладает хорошей переносимостью. На фоне приема Симбикорта Турбухалера в качестве поддерживающей терапии в течение 12 недель у детей в возрасте от 6 до 11 лет (две ингаляции по 80/4.5 мкг/ингаляция 2 раза/сут) улучшалась функция легких и была отмечена хорошая переносимость препарата, по сравнению с соответствующей дозой будесонида Турбухалера. У пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (исходный ОФВ1 - 36%) на фоне приема Симбикорта Турбухалера наблюдалось значительное снижение частоты обострений заболевания по сравнению с пациентами, получавшими в качестве терапии только формотерол или плацебо (средняя частота обострений 1.4 по сравнению с 1.8-1.9 в группе плацебо/формотерол). Не отмечено различий между приемом Симбикорта и формотерола в отношении значений ОФВ1.

Фармакологическое действие ГКС для ингаляционного применения. Оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие. Тормозит высвобождение медиаторов воспаления, повышает продукцию липомодулина - ингибитора фосфолипазы А, снижает высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает синтез простагландинов. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, уменьшая образование воспалительного экссудата и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, что приводит к замедлению процессов инфильтрации и грануляции. Увеличивает количество активных ?-адренорецепторов, нейтрализует их десенситизацию, восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения. Под действием беклометазона снижается количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, уменьшается отек эпителия и секреция слизи бронхиальными железами. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, уменьшает их гиперреактивность и улучшает показатели функции внешнего дыхания. Не обладает минералокортикоидной активностью. В терапевтических дозах не вызывает побочных эффектов, характерных для системных ГКС. При интраназальном применении устраняет отек, гиперемию слизистой полости носа. Терапевтический эффект развивается обычно через 5-7 дней курсового применения беклометазона. При наружном и местном применении оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие.

Фармакологическое действие Спирива - в результате подавления активности М3-холинорецепторов в дыхательных путях происходит снятие спазма, расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект определяется величиной дозы и сохраняется не менее суток. Такая значительная продолжительность действия лекарственного средства Spiriva связана, повидимому, с очень медленным высвобождением его из связи с М3-холинорецепторами, по сравнению, например, с ипратропием. При ингаляционном введении тиотропий оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает негативных системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия из связи с М2-холинорецепторами происходит значительно быстрее, чем из связи с М3-рецепторами. Высокое сродство к холинорецепторам и постепенное высвобождение из связи с ними обеспечивают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у больных с хронической обструктивной болезнью легких.

Фармакологическое действие Симбикорт Турбухалер - комбинированный препарат для лечения бронхиальной астмы. Содержит формотерол и будесонид, которые имеют разные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы. Будесонид - ГКС, после ингаляции оказывает противовоспалительное действие на дыхательные пути, которое продолжается несколько часов и является дозозависимым. Уменьшает выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы. При назначении будесонида в форме ингаляций отмечается меньшая частота возникновения серьезных нежелательных эффектов, чем при применении системных ГКС. Уменьшает выраженность отека слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Точный механизм противовоспалительного действия ГКС не известен. Формотерол - селективный агонист ?2-адренорецепторов. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое действие является дозозависимым, наступает в течение 1-3 мин после ингаляции и сохраняется в течение как минимум 12 ч после приема разовой дозы. В клинических исследованиях установлено, что при комбинированном применении формотерола и будесонида уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшается функция легких и уменьшается частота обострений заболевания. Действие Симбикорта Турбухалера на функцию легких соответствует действию комбинации монопрепаратов будесонида и формотерола и превышает действие одного будесонида. Не отмечалось уменьшения противоастматического действия с течением времени. Препарат обладает хорошей переносимостью. Препарат обладает хорошей переносимостью. На фоне приема Симбикорта Турбухалера в качестве поддерживающей терапии в течение 12 недель у детей в возрасте от 6 до 11 лет (две ингаляции по 80/4.5 мкг/ингаляция 2 раза/сут) улучшалась функция легких и была отмечена хорошая переносимость препарата, по сравнению с соответствующей дозой будесонида Турбухалера. У пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (исходный ОФВ1 - 36%) на фоне приема Симбикорта Турбухалера наблюдалось значительное снижение частоты обострений заболевания по сравнению с пациентами, получавшими в качестве терапии только формотерол или плацебо (средняя частота обострений 1.4 по сравнению с 1.8-1.9 в группе плацебо/формотерол). Не отмечено различий между приемом Симбикорта и формотерола в отношении значений ОФВ1.

Фармакологическое действие Эуфиллин - бронхолитическое средство, ингибитор ФДЭ. Представляет собой этилендиаминовую соль теофиллина (что облегчает растворимость и увеличивает абсорбцию). Оказывает бронхорасширяющее действие, обусловленное, по-видимому, прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру дыхательных путей и кровеносных сосудов легких. Полагают, что это действие вызвано избирательным подавлением активности специфических ФДЭ, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ. Результаты экспериментальных исследований в пробирке показывают, что основную роль, по-видимому, играют изоферменты III и IV типов. Подавление активности этих изоферментов может также вызывать некоторые побочные эффекты аминофиллина (теофиллина), в т.ч. рвоту, артериальную гипотензию и тахикардию. Блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы, что может быть одним из факторов действия на бронхи. Уменьшает гиперреактивность дыхательных путей, связанную с поздней фазой реакции, вызываемой вдыханием аллергенов, посредством неизвестного механизма, который не относится к ингибированию ФДЭ или к блокаде действия аденозина. Имеются сообщения о том, что аминофиллин увеличивает число и активность Т-супрессоров в периферической крови. Повышает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр, повышает его чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии. Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу и ЧСС, увеличивает коронарный кровоток и повышает потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Оказывает периферическое венодилатирующее действие, уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Стабилизирует мембраны тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE2α), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Обладает токолитическим действием, повышает кислотность желудочного сока. В высоких дозах обладает эпилептогенным действием. ФармакокинетикаВ организме метаболизируется аминофиллин ПРИ физиологических значениях рН с высвобождением свободного теофиллина. Бронходилатирующие свойства проявляются при концентрациях теофиллина в плазме крови 10-20 мкг / мл. Концентрация свыше 20 мг / мл является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низкой концентрации - 5-10 мкг / мл. Связывание теофиллина с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается. Связывание с белками плазмы у взрослых составляет около 60%, у новорожденных - 36%, у больных циррозом печени - 36%. Проникает через плацентарный барьер (концентрация в сыворотке крови плода несколько выше, чем в сыворотке матери). Выделяется с грудным молоком. Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома Р450, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде - 50%. Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, периода полувыведения. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия. Т1 / 2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 часов, у курящих - 4-5 часов, у детей - 1-5 часов, у новорожденных и недоношенных детей - 10- 45 часов. T1 / 2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени. Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, хронической обструктивной болезни легких. Этилендиамин не влияет на фармакокинетику теофиллина.