Лечение онкологических заболеваний
Фармакологическое действие Фармакодинамика Селективный антагонист ГнРГ. Дегареликс способен конкурентно и обратимо связываться с гипофизарными ГнРГ-рецепторами, резко снижая выход гонадотропинов, ЛГ и ФСГ. Таким образом понижается секреция тестостерона в семенниках. Карцинома простаты считается гормонозависимой опухолью и поддается лечению, направленному на снижение выработки мужских половых гормонов. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты этого гормона не индуцируют выброс ЛГ с последующей активацией выброса тестостерона, развитием опухоли и возможным симптоматическим обострением после начала лечения. Однократное введение 240 мг дегареликса и последующая поддерживающая терапия в дозе 80 мг, проводимая в течение месяца, быстро снижает концентрацию ЛГ, ФСГ и, как следствие, тестостерона. Концентрация дигидротестостерона в плазме крови снижается сходным с тестостероном образом. При введении дегареликса наблюдается снижение содержания тестостерона и поддержание его концентрации на уровне более низком, чем при кастрации (0,5 нг/мл). Поддерживающая ежемесячная терапия в дозе 80 мг приводила к продолжительному подавлению тестостерона у 97% пациентов в течение, по меньшей мере, одного года. Средний уровень тестостерона после лечения дегареликсом в течение 1 года был равен 0,087 нг/мл. Выработка антител против дегареликса наблюдалась у 10% пациентов после года лечения. Нет данных о влиянии образующихся антител на эффективность или безопасность лечения дегареликсом. Фармакокинетика После подкожного введения дегареликса в дозе 240 мг в концентрации 40 мг/мл пациентам с раком простаты AUС0-28 сут составляет 635 (602-668) нг/мл/сут, Сmax составляет 66 (61-71) нг/мл, Тmax достигается в течение 40 (37-42) ч. Дегареликс выводится в две фазы. Средний T1/2 составляет около 43 суток для первоначальной дозы и 28 сут для поддерживающей дозы. Продолжительный T1/2 после п/к введения является последствием медленного выхода дегареликса из депо, образованных в местах инъекции. Фармакокинетика дегареликса зависит от концентрации раствора при введении. Так, Сmax и биодоступность уменьшаются с повышением концентрации дегареликса, в то время как T1/2 возрастает. Связывание с белками плазмы составляет примерно 90%. Vd - около 1 л/кг. Дегареликс подвергается обычной пептидной деградации при прохождении через гепатобилиарную систему и выводится, в основном, в виде пептидных фрагментов с калом. Значимые метаболиты не обнаружены. Эксперименты in vitro показали, что дегареликс не является субстратом ферментной системы CYP450. Примерно 20-30% однократной дозы выделяется с мочой, 70-80% выделяется через гепато-билиарную систему.
Темомид - противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру. В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образование ...
Флудара оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие.
Тайверб - противоопухолевый препарат. Обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста: ErbB1-рецептором (рецептор эпидермального фактора роста) ...
Доцетера - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клет
Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога). Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами. Фармакокинетика Распределение После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2?) составляет 28,3 мин. Vd при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации Vd составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей. Метаболизм Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4. Выведение Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч. Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты. Фармакокинетика в особых клинических случаях При 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин < 1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2?, Vd и выведения. Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2?, Vd и выведения. Пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались. Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.
Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток. Обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях нилотиниба в пределах диапазона терапевтических доз при приеме внутрь, рекомендованных для лечения ХМЛ. Фармакокинетика После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее Tmax в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме с пищей Cmax и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно. Соотношение "кровь-плазма" для нилотиниба составляет 0,68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%. Css нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная Css нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения Css нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением Css отмечалось примерно в 2 раза при приеме нилотиниба 1 раз/сут и в 3,8 раз - при двукратном применении. У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью. После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% выводится в неизмененном виде. T1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч. Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.
Темомид - противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру. В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образование ...
Фармакологическое действие Фармакодинамика Акситиниб представляет собой мощный и селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VFGFR)-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное иигибирование VEGF-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия. Акситиниб ипгибирует фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов злокачественных новообразований, экспрессирующих рецепторы-мишени in vivo и обеспечивает замедление опухолевого роста, регресс и ингибирование метастазирования многих экспериментальных моделей злокачественных новообразований. Фармакокинетика Период полувыведення акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 ч. Прием акснтиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки приводит к менее чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого периода полувыведения акситипиба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 дней после начала терапии. Всасывание и распределение Cmax обычно достигается через 4 ч после приема; медиана ТCmax варьирует от 2,5 до 4,1 ч. Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции па 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак. Таким образом, акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи. Средние значения Cmax и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситипиба in vitro с белками плазмы крови человека составляет > 99% (преимущественно - с альбумином, в умеренной степени - с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки после приема пищи геометрическое среднее Cmax и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27,8 иг/мл и 265 нг-ч/мл, соответственно. Геометрическое среднее клиренса и объема распределения соответствовали 38 л/ч и 160 л, соответственно. Метаболизм и выведение Акситиниб преимущественно мстаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени,- изоферментов CYPIA2, CYP2C19 и уриднн 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1AI (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в фекалиях и 23%- в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в фекалиях, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту - производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкуроиида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности. Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro, соответственно, в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом. Особые группы пациентов Влияние пола, расы и возраста Выло показано отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы, функции почек, генотипов UGTIA1 или CYP2C19 на параметры фармакокинетики акситиниба. Применение у детей Применение акситиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не исследовалось. Нарушение функции печени В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что акситиниб мстаболизируется преимущественно в печени. По сравнению с пациентами, с нормальной функцией печени, значения системном экспозиции акситиниба у пациентов с нарушением функции печени ломкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) были идентичны, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени выраженности (класс В по классификации Чайлд-Пью)- выше. Применение акситиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалось. Нарушение функции почек Применение акситиниба у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось. На основании фармакокинетического популяционного анализа не было отмечено значительных отличии клиренса акситиниба у пациентов с имеющимся нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести (15 мл/мин < клиренс креатинина < 89 мл/мин).
Фармакологическое действие Фармакодинамика Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии. Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (ЭФР). Рецептор ЭФР - это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HER1/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток. Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов. Ген KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) кодирует небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза. Активирующие мутации гена KRAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли. Иммуногенность Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью двух различных методов иммуноанализа (ИФА - иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела); результаты анализа показали, что в целом возникновение последозового ответа, оценивавшимся по наличию антител к панитумумабу, было низким. Антитела к панитумумабу до введения препарата были обнаружены у 5 из 636 пациентов ( < 1%) и 16/635 пациентов (2,5%) по данным иммуноанализов ИФА и Биосенсор, соответственно. Нейтрализующие антитела к панитумумабу после введения препарата были обнаружены у 1 из 447 пациентов (0,2%) и у 7 из 447 пациентов (1,6%) по данным иммуноанализов ИФА и Биосенсор, соответственно. При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена. Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая методику отбора образцов, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным. Клиническая эффективность Применение Вектибикса в клинических исследованиях у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии, приводит к увеличению выживаемости без прогрессии (ВБП), при этом абсолютное значение ВБП было больше у пациентов с KRAS дикого типа в опухолевых клетках по сравнению с группой пациентов с опухолями с мутациями KRAS. Фармакокинетика При назначении Вектибикса в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер. После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузий AUC возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости. При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1-часовой инфузий) Css панитумумаба достигается к третьей инфузий при средних значениях Cmax 213±59 мкг/мл и Cmin 39±14 мкг/мл. Среднее значение AUC составляли 1306±374 мкг?сут/мл, клиренса - 4,9±1,4 мл/кг/сутки. T1/2 препарата составил приблизительно 7,5 сутки (разброс от 3,6 до 10,9 сутки). По результатам анализа фармакокинетики в отдельных группах пациентов (преимущественно в возрасте 21-88 лет) возраст, пол пациента, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и ЭФР интенсивное окрашивание мембран (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба. Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.