Фармасинтез

Фармакологическое действие Клинико-фармакологическая группа Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ Фармако-терапевтическая группа Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакологическое действие Фармакодинамика Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат. Тенофовир - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Фармакокинетика При пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25 % и до 40 % (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает. После однократного перорального приёма натощак дозы 300 мг, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1±0,4 ч. Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер. Период полувыведения (Т1/2) из клетки - > 60 ч; После однократного перорального приёма тенофовира, Т1/2 тенофовира - приблизительно 17 ч. После многократного перорального приёма в дозе 300 мг 1 раз в день (в условиях приёма не натощак), 32+10 % принятой дозы определяется в моче в течение более 24 ч. Тенофовир выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакологическое действие Действующее вещество Кемерувира дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакологическое действие Противотуберкулезное средство I ряда. Оказывает бактерицидное действие. Изониазид активен в отношении вне- и внутриклеточных Mycobacterium tuberculosis, прежде всего в отношении активно делящихся. Точный механизм его действия неизвестен. Предполагается, что он связан с подавлением синтеза миколиевых кислот, входящих в состав клеточной стенки микобактерий. Фармакокинетика После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. При приеме с пищей всасывание и биодоступность снижаются. Широко распределяется во всех тканях и жидкостях организма. Связывание с белками плазмы очень низкое (0-10%). Метаболизируется в печени. Выводится с мочой, небольшое количество - с калом.

Фармакологическое действие Фармакокинетические свойства дарунавира, одновременно назначаемого с ритонавиром, прошли оценку на здоровых, взрослых добровольцах и ВИЧ-1 инфицированных пациентах. Воздействие дарунавира было выше на ВИЧ-1 инфицированных пациентов, чем на здоровых добровольцев. Повышенное воздействие дарунавира на ВИЧ-1 инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми субъектами, может объясняться более высокими концентрациями альфа-1 кислого гликопротеина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, что приводит к повышенному связыванию дарунавира с альфа-1 кислым гликопротеином в плазме крови, а, следовательно, и к повышенным концентрациям в плазме крови. Дарунавир преимущественно метаболизируется CYP3A. Ритонавир ингибируют CYP3A, тем самым повышая концентрации дарунавира в плазме крови. Всасывание Дарунавир быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация дарунавира в плазме крови в присутствии низкой дозы ритонавира, в основном достигается в течение 2.5-4.0 часов. Абсолютная биодоступность при пероральном введении однократной дозы дарунавира в 600 мг в качестве монотерапии составила приблизительно 37% и увеличилась приблизительно до 82% в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день. Общий эффект фармакокинетического усиления ритонавира составил приблизительно 14-кратное увеличение при системном воздействии дарунавира, когда однократную дозу дарунавира в 600 мг назначали внутрь в комбинации с ритонавиром 100 мг дважды в день. При применении препарата натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира снижается по сравнению с приемом совместно с пищей. Следовательно, препарат Кемерувир таблетки следует принимать с ритонавиром совместно с пищей. Распределение Дарунавир приблизительно на 95% связывается с белками плазмы. Дарунавир связывается в основном с альфа-1 кислым гликопротеином. После внутривенного введения объем распределения дарунавира в виде монотерапии составил 88.1 ± 59.01 (среднее значение ± стандартное отклонение) и увеличился до 131 ± 49.91 (среднее значение ± стандартное отклонение) в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день. Биотрансформация Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показывают, что дарунавир в первую очередь подвергается окислительному метаболизму. Дарунавир в значительной степени метаболизируется печеночной системой CYP и почти исключительно изоферментом CYP3A4. Клиническое исследование 14С-дарунавира на здоровых добровольцах показало, что большая часть радиоактивности в плазме после введения однократной дозы дарунавира с ритонавиром 400/100 мг было обусловлено исходным действующим веществом. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира. Выведение После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче, соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира. Особые группы Пожилые пациенты Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18 - 75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, недостаточно данных по пациентам в возрасте старше 65 лет. Половые различия Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Пациенты с почечной недостаточностью Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20). Пациенты с печеночной недостаточностью Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с многократным приемом препарата Кемерувир в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что общие плазменные концентрации дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и среднетяжелым (класс В по Чайлд-Пью, n=8) нарушением функции печени были аналогичны таковым параметрами у здоровых пациентов. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были приблизительно выше на 55% (класс А по Чайлд-Пью) и 100% (класс В по Чайлд-Пью), соответственно. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался. Фармакодинамика Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакологическое действие Противоопухолевое средство, антиметаболит