Повышение иммунитета

Фармакологическое действие Экорал оказывает иммунодепрессивное действие. На клеточном уровне подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая ИЛ-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными T-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. Не угнетает гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитарных клеток. Фармакокинетика После приема внутрь Cmax в крови отмечается в интервале от 1 до 6 ч, причем биодоступность составляет в среднем 30% (20–50%) и увеличивается при повышении дозы и продолжительности лечения. Абсорбция снижается после пересадки печени, при заболеваниях печени или патологии ЖКТ (диарея, рвота, кишечная непроходимость). Интенсивно связывается с белками и форменными элементами крови (концентрация в цельной крови в 2–9 раз выше, чем в плазме). Связь с белками — 90% (преимущественно с липопротеинами). Распределяется, главным образом, вне кровяного русла: в плазме присутствует 33–47%, в лимфоцитах — 4–9%, в гранулоцитах — 5–12%, в эритроцитах — 41–58%. После приема внутрь Tmax в плазме — 1,5–3,5 ч. Интенсивно метаболизируется в печени цитохромом Р4503А, в меньшей степени в ЖКТ и почках с образованием 15 идентифицированных метаболитов. Выводится с желчью; почками с мочой — 6% введенной внутрь дозы. Выделяется с грудным молоком. Т1/2 у взрослых — 19 ч, у детей — 7 ч, независимо от дозы или пути введения.

Фармакологическое действие Хумира - селективное иммунодепрессивное средство. Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgGl человека. Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-альфа. ФНО-альфа - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенную концентрацию ФНО-альфа обнаруживают в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом (РА), ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом.  ФНО-альфа играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний. Повышенные концентрации ФНО-альфа также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном псориазе лечение адалимумабом может привести к уменьшению толщины бляшек и уменьшению инфильтрата в клетках воспаления. Взаимосвязь данного клинического эффекта адалимумаба с механизмом его действия не установлена. Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО-альфа, включая изменения содержания молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.

Фармакологическое действие ИММАРД - противомалярийный препарат, активно подавляет эритроцитарные формы (гематошизотропный препарат). Уплотняет лизосомальные мембраны и препятствует выходу лизосомальных ферментов, нарушает редупликацию ДНК, синтез РНК и утилизацию Hb эритроцитарными формами плазмодия.Оказывает также иммунодепрессивное и противовоспалительное действие, подавляет свободнорадикальные процессы, ослабляет активность протеолитических ферментов (протеазы и коллагеназы), лейкоцитов, хемотаксис лимфоцитов.

Фармакологическое действие Гилениа оказвает иммунодепрессивное, противовоспалительное действие.

Фармакологическое действие Лефлуномид Канон - базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК T-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на этапе синтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину2 (CD25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.

Фармакологическое действие Лефлуномид Канон - базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК T-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на этапе синтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину2 (CD25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.

Фармакологическое действие Клинико-фармакологическая группа Иммуномодулятор с противоопухолевой активностью Фармакологическое действие Механизм действия Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематологических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линии опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (напр., фактора некроза опухоли-а, TNF-a, и интерлейкина-6, IL-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия. Фармакокинетика Абсорбция После однократною приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73% и его Cmax в плазме крови достигается через 2-3 ч. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC, площадь под кривой "концентрация-время") возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31% по AUC. При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, значение Cmax снижается примерно на 25%, но общее всасывание практически не изменяется, величина AUC уменьшается всего на 8%. Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Распределение Средний кажущийся объем распределения (Vd/K) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62-138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 ч (примерное Тmax) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12% до 44% и не зависит от концентрации. Биотрансформация У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы. Гндроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450, CYP1A2 и CYP3A4, оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина in vitro. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина и присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104% при 90% доверительном интервале [88%-122%| в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. Если совместно с помалидомидом применяется активный ингибитор CYP1A2 (напр., ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин), пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных лекарственных реакций (НЛР). На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450. не ипгнбирует другие изученные транспортеры лекарственных веществ. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны. Выведение Средний T1/2 помалидомида из плазмы крови составляет 9.5 ч у здоровых добровольцев и 7.5 ч у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С!-помалидомида (2 мг) примерно 73% и 15% радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник. При этом около 2% и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде. Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся, преимущественно, через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют, соответственно, 23%, 17% и 12% от общего содержания метаболитов в моче. Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43% от уровня общей радиоактивности, a нe-CYP зависимых гидролитических метаболитов - 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% - через почки и 8% - через кишечник). Дети и подростки Данных о применении помалидомида у детей и подростков ( Пожилые Данных о фармакокппетике помалидомида у пожилых пациентов нет.В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов старше 65 лет, получавших помалидомид (см. "Способ применения и дозы"). Почечная недостаточность Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Печеночная недостаточность Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Результаты доклинического изучения безопасности В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1000 мг/кг/сут с многократным дозированием в течение 6 мес. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1000 мг/кг/сут (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенного действия и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2000 мг/кг/дснь. Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза. Применение при нарушениях функции почек С осторожностью примененять препарат пациентам с почеченой недостаточностью. Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК 45 мл/мин) не включали в клинические исследования. Пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций. Применение при нарушениях функции печени С осторожностью примененять препарат пациентам с печеночной недостаточностью. Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, т.к. пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2.0 мг%, не включали в клинические исследования. Пациентов с нарушением функций печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций. Применение у пожилых пациентов Изменение дозы помалидомида у пациентов старше 65 лет не требуется. Для больных старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения. Применение у детей Применение препарата детям и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано, в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности.

Фармакологическое действие Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (SIP-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с SIP-рецепторами 1, 3 и 4 типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер, связываясь с SIP-рецепторами 1, 3 и 5 типов на поверхности нейронов. Связываясь с SIP-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме. Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани. В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном приеме препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. У 18% больных отмечалось (по крайней мере однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками иммунной памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода. При применении препарата у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности по EDSS 2.0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических проявлений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности, достоверно увеличивал время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтверждения прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у больных ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации). Фармакокинетика Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата. Абсорбция При приеме внутрь абсорбируется >85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax 12-16 ч). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Пища не влияет на максимальную концентрацию (Сmах) или экспозицию (AUC - площадь под кривой «концентрация-время») финголимода или финголимодфосфата. Распределение Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови 99%). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около (1200±260) л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании на здоровых добровольцах. В исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, получившим в равновесном состоянии финголимод в дозе 0,5 мг, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходная доза (0,5 мг). Метаболизм Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата, и путем окислительной биотрансформации через изофермент цитохрома CYP4F, преимущественно CYP4F2, и последующего распада подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов, а также путем образования фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. После однократного приема финголимода внутрь, основными финголимод-родственными компонентами в крови в течение 34 дней после приема, являются финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%) и неактивные метаболиты (метаболит МЗ карбоновой кислоты (8,3%), метаболит церамида М29 (8,9%) и метаболит церамида М30 (7,3%)). Выведение Показатель клиренса финголимода из крови составляет (6,3±2,3) л/ч, а среднее ожидаемое конечное Т½ составляет 6-9 дней. Уровни финголимода и финголимодфосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному Т½. После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимодфосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами метаболитов препарата в кале, где количество каждого составляет Характеристики у отдельных групп пациентов. Фармакокинетика финголимода и финголимодфосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени приводит к повышению AUC на 34 и 14% для финголимода и финголимодфосфата, соответственно. Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средними нарушениями функции печени: при этом AUC финголимода увеличивается на 12 и 44% соответственно. У пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции печени (классы В и С по Чайлд-Пью) период полувыведения препарата увеличивается приблизительно на 50%. Механизм выведения и результаты исследований популяционной фармакокинетики указывают на то, что коррекции дозы не требуется для пациентов пожилого возраста. Следует с осторожностью применять препарат Несклер® у пациентов в возрасте старше 65 лет вследствие ограниченного клинического опыта. Фармакокинетика препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Фармакологическое действие Азатиоприн - иммунодепрессивное средство. Подавляет реакцию тканевой несовместимости.

Фармакологическое действие САНДИММУН НЕОРАЛ - иммунодепрессивный препарат, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь “трансплантат против хозяина” (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения Сандиммуна при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.Лекарственные формы препарата Сандиммун Неорал (раствор для приема внутрь и мягкие капсулы, в которые также заключен раствор) имеют следующую особенность. Раствор представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который образует микроэмульсию в присутствии жидкости (жидкости, с которой смешивают раствор для приема внутрь перед приемом или в присутствии жидкостей в желудке при приеме препарата в форме капсул). За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина с более равномерным профилем абсорбции и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи. При изучении микроэмульсионного преконцентрата было показано, что корреляция между базальной концентрацией циклоспорина и его действием более выражена при применении Сандиммуна Неорала, чем Сандиммуна.

Фармакологическое действие Микофенолата Мофетил-ТЛ оказывает иммунодепрессивное действие. Селективно ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу и тормозит синтез гуанозин нуклетоида. Оказывает выраженный цитостатический эффект на лимфоциты, подавляет их пролиферацию, угнетает также образование антител B-лимфоцитами. При приёме внутрь быстро всасывается и полностью гидролизуется, образуя микофеноловую кислоту. Выводится в основном почками. В сочетании с азатиоприном и циклоспорином, а также с индукционным курсом антитимоцитарного глобулина уменьшает частоту неблагоприятных исходов в первые 6 месяцев после трансплантации.

Фармакологическое действие Иммунодепрессант. Действие Рапамуна обусловлено подавлением активации T-клеток за счет блокирования Ca2+-опосредованной и Ca2+-независимой внутриклеточной передачи сигнала; связыванием со специфическим цитозольным белком - иммунофилином. Снижает активность T- и B-лимфоцитов и подавляет отторжение аллогенного трансплантата.

Фармакологическое действие Механизм действия  Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физио-логических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований. Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей. Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА) Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых клинических исследованиях. Во всех исследованиях через 6 месяцев ответы АКР 20, 50 и 70 (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) отмечались чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии БПВП. Эффективность не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП. Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР 70 сохранялся на протяжении 24 недель и более). Рентгенологическая оценка У пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии. Показатели качества жизни У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36. Лабораторные показатели Тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо (рПосле введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений. Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите (сЮИА) Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. Участвовало 112 детей в возрасте от 2 лет (75 детей были рандомизированы в группу тоцилизумаба, а 37 — в группу плацебо). После 12 недели или с момента ухудшения пациенты получали тоцилизумаб в открытом расширенном периоде исследования в дозе из расчета на массу тела. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших по крайней мере 30% улучшения по АКР при ЮИА (ответ АКР 30 при ЮИА) при отсутствии лихорадки на 12 неделе. 85% пациентов, получавших тоцилизумаб, и 24.3% пациентов, получавших плацебо, достигли этой конечной точки (рСистемные эффекты У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (рНаблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (рСнижение дозы глюкокортикостероидов У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших глюкокортикостероиды исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу глюкокортикостероидов как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА или возникновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы глюкокортикостероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе, и ответы АКР не изменялись. Показатели качества жизни На 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на ≥0.13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо — 77% против 19%, соответственно (рЛабораторные показатели Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание Hb было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение Hb в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% в группе плацебо (рДоля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо — 90% против 4% (рПосле введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А. Доклинические данные безопасности Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака. В соответствии с этим при проведении шестимесячных исследований по изучению хронической токсичности на яванских макаках и мышах с недостаточностью ИЛ-6 нарушения пролиферации не наблюдалось. Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными. Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено. Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода. Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена. Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития. Фармакокинетика Ревматоидный артрит Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных РА, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 ч каждые 4 недели на протяжении 24 недель. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более чем дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и минимальной концентрации (Cmin) отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Максимальная концентрация (Cmax) увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно. Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — 35000±15500 мкг х ч/мл, Cmin и Cmax — 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.22 и 1.06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin(2.35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin, соответственно. Показатели AUC, Cmin и Cmax возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55500±14100 мкг х ч/мл, Cmin и Cmax 19.0±12.0 мкг/мл и 269±57 мкг/мл, соответственно. Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — 13000±5800 мкг х ч/мл, Cmin и Cmax — 1.49±2.13 мкг/мл и 88.3±41.4 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.11 и 1.02, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin(1.96). Равновесное состояние для Cmax и AUC было достигнуто после первого введения и через 16 недель для Cmin. Системный ювенильный идиопатический артрит Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 75 больных сЮИА, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг при массе тела ≥30 кг или 12 мг/кг при массе тела Характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC2нед — 32200±9960 мкг х ч/мл, Cmax и Cmin — 245±57.2 мкг/мл и 57.2±23.3 мкг/мл, соответственно. Коэффициент кумуляции для Cmin (12 нед/2 нед) — 3.2±1.3. Cmin тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отличались в группе пациентов с массой тела ≥30 кг и в группе пациентов с массой тела Распределение После внутривенного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере — 2.9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6.4 л. У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 0.94 л, в периферической камере — 1.6 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 2.54 л. Выведение Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с РА и 7.1 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации при РА. При РА зависимый от концентрации кажущийся t1/2 для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг один раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели — до 13 дней. При сЮИА t1/2 для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг и в дозе 12 мг/кг для детей с массой тела Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Пациенты с почечной недостаточностью Специальных исследований на больных с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства больных РА, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта Пол, раса, пожилой возраст Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Фармакологическое действие Иммунодепрессивное средство

Фармакологическое действие Механизм действия Апремиласт, представляет собой малую молекулу — ингибитор ФДЭ-4, который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ-4 — специфическая ФДЭ цАМФ, доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. При угнетении ФДЭ-4 возрастает количество цАМФ, что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии ФНО-α, ИЛ-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов. цАМФ модулирует также уровни некоторых противовоспалительных цитокинов, например ИЛ-10. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита (ПсА). Фармакодинамические эффекты В клинических исследованиях у больных ПсА апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (MXE-1), макрофагальный белок воспаления-1β (MBB-1β), матриксную металлопротеиназу-3 (MMП-3) и ФНО-α. Через 40 нед лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови. У больных псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения пораженных участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23p40, ИЛ-17A, ИЛ-22 и ИЛ-8. Апремиласт при назначении в дозах до 50 мг 2 раза в день не удлиняет интервал QT у здоровых субъектов. 1493 пациента с активным ПсА (≥3 припухших суставов и ≥3 болезненных суставов), несмотря на предшествующую терапию низкомолекулярными или биологическими болезнь-модифицирующими ЛС (БМЛС) длительностью не менее 6 мес, получали внутрь плацебо, апремиласт 20 мг или апремиласт 30 мг 2 раза в день. Апремиласт применяли в виде монотерапии (34,8%) или в комбинации со стабильными дозами низкомолекулярных БМЛС (65,2%). 76,4% пациентов ранее получали только низкомолекулярные БМЛС, а 22,4% пациентов лечились ранее биологическими БМЛС, среди которых у 7,8% эта терапия оказалась неэффективной. Средняя длительность ПсА — 5 лет. Терапия апремиластом привела к существенному улучшению симптомов ПсА по сравнению с плацебо. Эффективность лечения апремиластом не различалась у пациентов, одновременно получавших или не получавших БМЛС, включая метотрексат. У пациентов, принимавших БМЛС или биологические БМЛС до терапии апремиластом, терапевтические эффекты апремиласта были более выражены, чем у тех, кто принимал плацебо. На фоне терапии апремиластом отмечалось существенное, статистически достоверное улучшение функциональной активности. В общей сложности, 1257 пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени, которым планировали проведение фототерапии или системной терапии, были рандомизированы в группу плацебо или группу апремиласта (внутрь, 30 мг 2 раза в день). Примерно 30% пациентов ранее не получали фототерапию, стандартные системные или биологические препараты. На фоне терапии апремиластом у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени было отмечено значительное улучшение по сравнению с плацебо. Эффективность апремиласта проявлялась в отношении комплекса клинических проявлений псориаза, включая зуд, поражение ногтей и волосистой части головы, а также качества жизни. Клиническая эффективность апремиласта подтверждена в различных подгруппах пациентов, сформированных по исходным демографическим и клиническим характеристикам (включая длительность псориаза и наличие ПсА в анамнезе). Положительный клинический эффект препарата не зависел от предшествующей лекарственной терапии псориаза и ее результатов. Ответ на лечение апремиластом был быстрым и выражался в существенном уменьшении симптомов псориаза уже ко 2-й неделе лечения, по сравнению с плацебо.

Фармакологическое действие Оренсия - иммунодепрессант. Абатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc фрагментом иммуноглобулина G1 (IgG1) человека. Абатацепт является рекомбинатным белком, который производится методом генной инженерии на системе клеток млекопитающих.Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер-дифферинцировки 28 (CD28). У пациентов с ревматоидным артритом Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной жидкости. Активированные Т-лимфоциты играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый для распознавания специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй (основной, неспецифический) ко-стимулирующий сигнал включает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток с рецептором CD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с CD80 и CD86, селективно ингибируя этот путь. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) Т-лимфоцитов, чем Т-лимфоцитов памяти.В исследованиях in vitro и на моделях у животных показано, что абатацепт уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление. In vitro абатацепт уменьшает активацию Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНОα, интерферона гамма и интерлейкина-2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию интерферона гамма.

ВОБЭНЗИМ (БАД) - комбинированный препарат. Представляет собой комбинацию высокоактивных ферментов растительного и животного происхождения. Оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное, фибринолитическое, пр ...

Фармакологическое действие Фармакотерапевтическая группа:иммуномодулирующее средство. Код АТХ:[L0З] Фармакологические свойства Фармакодинамика Азоксимера бромид обладает комплексным действием: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным, умеренным противовоспалительным. Основой механизма иммуномодулирующего действия Азоксимера бромида является прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования и синтеза интерферона-альфа и интерферона-гамма. Детоксикационные и антиоксидантные свойстваАзоксимера бромида во многом определяются структурой и высокомолекулярной природой препарата. Азоксимера бромид увеличивает резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций бактериальной, грибковой и вирусной этиологии. Восстанавливает иммунитет при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных различными инфекциями, травмами, осложнениями после хирургических операций. Характерной особенностью Азоксимера бромида при местном (сублингвальном) применении является способность активировать факторы ранней защиты организма от инфекции: препарат стимулирует бактерицидные свойства нейтрофилов, макрофагов, усиливает их способность поглощать бактерии, повышает бактерицидные свойства слюны и секрета слизистых верхних дыхательных путей.  При пероральном применении Азоксимера бромид активирует также лимфоидные клетки в лимфатических узлах кишечника. Азоксимера бромид  блокирует растворимые токсические вещества и микрочастицы, обладает способностью выводить из организма токсины, соли тяжелых металлов, ингибирует перекисное окисление липидов, как за счет перехвата свободных радикалов, так и посредством элиминации каталитически активных ионов Fe2+. Азоксимера бромид снижает воспалительную реакцию посредством нормализации синтеза про- и противовоспалительных цитокинов. Азоксимера бромид хорошо переносится, не обладает митогенной, поликлональной активностью, антигенными свойствами, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия. Азоксимера бромид не имеет запаха и вкуса, не обладает местнораздражающим действием при нанесении на слизистые оболочки носа и ротоглотки. Фармакокинетика Азоксимера бромид после приёма внутрь быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность препарата при пероральном введении более 70%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 часа после приёма внутрь. ФармакокинетикаАзоксимера бромида является линейной (концентрация в плазме крови пропорциональна принятой дозе). Азоксимера бромид является гидрофильным соединением. Кажущийся объём распределения составляет примерно 0,5 л/кг, что говорит о том, что препарат распределяется в основном в межклеточной жидкости. Период полуабсорбции – 35 минут, период полувыведения – 18 часов.  Азоксимера бромидбыстро распределяется по всем органам и тканям организма, проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Кумулятивный эффект отсутствует. В организмеАзоксимера бромидподвергается биодеструкции до низкомолекулярных олигомеров, выводится преимущественно почками, с фекалиями – не более 3 %.

Фармакологическое действие Иммуномодулирующий препарат с противовоспалительным действием. Механизм действия связан со способностью влиять на функционально-метаболическую активность макрофагов. При воспалительных заболеваниях обратимо (на 6-8 ч) ингибирует избыточный синтез фактора некроза опухолей, интерлейкина-1 и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода гиперактивированными макрофагами, определяющими степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии. Препарат стимулирует бактерицидную активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Основные фармакологические эффекты наблюдаются в течение 72 ч.

Фармакологическое действие Кипферон сочетает антихламидийное действие специфических антител, содержащихся в КИП, и антибактериальное, противовирусное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие рекомбинантного интерферона альфа-2. В КИПе содержатся специфические антитела против герпесвирусов, ротавирусов, хламидий, стафилококков, повышенная концентрация антител к энтеробактериям, и другим патогенным микроорганизмам. Он также обладает иммуномодулирующим действием. Рекомбинантный a-2 интерферон ингибирует внутриклеточные стадии развития вирусов, хламидий, риккетсий, действует на бактерии, обладает иммунокоррегирующим и противоопухолевым свойствами, стимулирует антибактериальный, антивирусный и антипротозойный иммунитет.

Имудон - иммуностимулирующий препарат бактериального происхождения для местного применения в стоматологии и оториноларингологии. Представляет собой поливалентный антигенный комплекс, в состав которого входят лиза