Лечение онкологических заболеваний

Фармакологическое действие Калумид - антиандрогенный нестероидный препарат. Представляет собой рацемическую смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно (R)-энантиомер. Не обладает другими видами эндокринной активности. Связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы. У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов". Фармакокинетика  После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Приём пищи не влияет на всасывание. (S)-энантиомep выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, период полувыведення последнего - около 7 дней.  При ежедневном приеме препарата Калумид® концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в. 10 раз вследствие длительного периода полувыведения, что делает возможным прием препарата один раз в сутки.  При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг равновесная концентрация:(R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приёме 150 мг бикалутамида ежедневно равновесная- концентрация (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер. На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы крови. Связь с белками плазмы крови высокая (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99,6 %). Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях.

Фармакологическое действие Фармакокинетика Противоопухолевое средство из группы антрациклиновых антибиотиков. Механизм действия заключается в связывании ДНК и подавлении синтеза нуклеиновых кислот. Фармакокинетика Vd составляет 20-30 л/кг. Не проникает через ГЭБ. Биотрансформация происходит в печени с образованием активного метаболита. T1/2 для доксорубицина и доксирубицинола варьирует от 20 до 48 ч. Выводится с желчью в неизмененном виде (около 40% в течение 5 дней) и почками в неизмененном виде и в виде метаболитов (около 5-12% в течение 5 дней).

Фармакологическое действие Противоопухолевое средство. Этопозид-Эбеве является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Угнетает митоз, блокирует клетки в S-G2-интерфазе клеточного цикла, в более высоких дозах действует в G2-фазе. Цитотоксическое действие в отношении нормальных здоровых клеток наблюдается только при применении этопозида в высоких дозах.

Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевое средство. Антиэстроген. Блокирует рецепторы эстрогенов и таким образом тормозит прогрессирование опухолевого заболевания, стимулируемого эстрогенами. Фармакокинетика Тамоксифен метаболизируется в печени, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Выводится с желчью в виде метаболитов.

Фармакологическое действие Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Фармакологическое действие Противоопухолевое средство, антиметаболит

Фармакологическое действие Фармакодинамика Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Цитотоксическое действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток и его токсические эффекты на различные органы, вероятно, обусловлены интеркаляцией нуклеотидных оснований и способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина. Фармакокинетика Распределение Начальный T1/2 составляет около 5 минут и свидетельствует о быстром распределении доксорубицина в тканях; терминальный T1/2 - 20 - 48 ч. Связь доксорубицина и его главного метаболита, доксорубицинола, с белками плазмы составляет 74-76% и не зависит от концентрации доксорубицина в плазме (до 1,1 мкг/мл). Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм Ферментативное восстановление в положении 7 и расщепление даунозаминового сахара приводит к образованию агликонов, что сопровождается также образованием свободных радикалов. Последние могут обуславливать кардиотоксические эффекты доксорубицина. T1/2 доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина. Соотношение между AUC доксорубицинола и AUC доксорубицина по сравнению с доксорубицином составляет 0,4-0,6. Выведение Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной. Фармакокинетика в особых группах Дети Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых. Клиренс у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых. Пожилые Коррекции дозы с учетом возраста не требуется. Пол Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, терминальный T1/2 доксорубицина у мужчин - более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно). Раса Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось. Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается. Нарушение функции почек Влияние функции почек на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Фармакологическое действие Глицифоновая мазь проявляет местное действие при опухолях и предопухолевых заболеваниях кожи. Избирательно угнетает метаболизм в бластоматозно измененных клетках, что объясняется антимитотическим действием, особенно выраженным в кислой среде опухолевой ткани. Обладает также антимикробной активностью.

Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных. Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами. Фармакокинетика Всасывание Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата и снижает Cmax. Тmax составляет 1-2 ч при приеме внутрь и 30-60 мин - при в/м введении. Распределение Связывание с белками плазмы - около 50%. При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком. Метаболизм После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина. Выведение T1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) составляет 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч - при использовании высоких доз препарата. Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.

Фармакологическое действие Фармакодинамика Синтетический аналог природного ГнРГ. Конкурентно связывается с рецепторами клеток передней доли гипофиза, вызывая кратковременное повышение уровня половых гормонов в плазме крови. Применение препарата в терапевтических дозах приводит (в среднем через 12-14 дней) к полной блокаде гонадотропной функции гипофиза, ингибируя, таким образом, выделение ЛГ и ФСГ. В результате наблюдается подавление синтеза половых гормонов в яичниках и снижение концентрации эстрадиола (Е2) в плазме крови до постклимактерических значений. Фармакокинетика При интраназальном применении препарат полностью всасывается через слизистую оболочку носа. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком. T1/2 составляет около 3 ч.

Фармакологическое действие Фармакотерапевтическая группа: Другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги АТХ:   L.02.B   Антагонисты гормонов и их аналоги L.02.B.X.03   Абиратерон Фармакодинамика: Механизм действия: Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. СУР 17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С 17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках. Андрогенчувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогена в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение препарата Амиранта совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения. Фармакодинамика: Препарат Амиранта снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простатспецифичного антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы. Анальгетический эффект Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании препарата Амиранта. по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших препарат Амиранта, отмечалось прогрессирование болевого синдрома. Риск развития костных осложнений По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших препарат Амиранта, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости. Фармакокинетика: Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов, с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон. который является ингибитором биосинтеза андрогенов. Абсорбция: При пероральном применении препарата Амиранта натощак время достижения максимальной концентрации абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Прием препарата Амиранта с пищей, по сравнению с приемом препарата натощак, приводит к 10-кратному увеличению площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и 17-кратному увеличению максимальной концентрации абиратерона (Сmах), в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием препарата Амиранта с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому препарат Амиранта нельзя принимать с пищей. Распределение: Связывание с белками плазмы 14С-абиратерона составляет 99,8%. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях. Метаболизм: При пероральном применении 14С-абиратерона ацетата в капсулах, абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего 14С-абиратерона (приблизительно 92%) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и А-оксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности. Выведение: По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. При пероральном приеме меченного 14С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизменный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно). Фармакокинетика в особых клинических случаях Пациенты с печеночной недостаточностью Фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается приблизительно до 18 часов у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Амиранта не рекомендуется назначать пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В или С по Чайлд-Пью), поскольку в этом случае невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Поэтому препарат Амиранта следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, только если польза от лечения явно перевешивает возможный риск. Препарат Амиранта нельзя назначать пациентам с тяжелой недостаточностью функции печени. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы. Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Следует с осторожностью назначать препарат Амиранта пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Амиранта у таких пациентов отсутствуют. Влияние на интервал QТ Установлено, что препарат Амиранта не оказывает значимого влияния на интервал QT/QTc.