Эли Лилли

Фармакологическое действие Зипрекса Задис оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A/2C, 5-НТ3, 5-НТ6; допаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым М1–5; ?1-адренорецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и в тоже время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное действие на моторную функцию). Оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативных расстройств. Фармакокинетика Диспергируемые таблетки оланзапина и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой, биоэквивалентны и имеют сходную скорость и степень всасывания. Диспергируемые таблетки оланзапина применяются в том же количестве и с той же частотой, что и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой. Диспергируемые таблетки оланзапина можно применять вместо таблеток оланзапина, покрытых оболочкой. Всасывание. После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 5–8 ч. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе. Распределение. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и кислым ?1-гликопротеином. Метаболизм. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметил-метаболитов оланзапина. Оба метаболита в экспериментальных исследованиях на животных обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена неизмененным веществом — оланзапином, обладающим способностью проникать через ГЭБ. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина. Выведение. У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T1/2 составляет 33 ч (21–54 ч для 5–95%), а средний клиренс оланзапина в плазме — 26 л/ч (12–47 л/ч для 5–95%). Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой и 30% с калом, в основном в виде неактивных метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях Вариабельность фармакокинетических показателей оланзапина в зависимости от курения, пола и возраста представлена в таблице. Характеристики пациентов T1/2, ч Клиренс в плазме, л/ч Некурящие 38,6 18,6 Курящие 30,4 27,7 Женщины 36,7 18,9 Мужчины 32,3 27,3 Пожилые (65 лет и старше) 51,8 17,5 Моложе 65 лет 33,8 18,2 Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных в таблице факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Фармакологическое действие Зипрекса Задис оказывает антипсихотическое действие. Фармакодинамика В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A/2C, 5-НТ3, 5-НТ6; допаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым М1–5; ?1-адренорецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и в тоже время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное действие на моторную функцию). Оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативных расстройств. Фармакокинетика Диспергируемые таблетки оланзапина и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой, биоэквивалентны и имеют сходную скорость и степень всасывания. Диспергируемые таблетки оланзапина применяются в том же количестве и с той же частотой, что и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой. Диспергируемые таблетки оланзапина можно применять вместо таблеток оланзапина, покрытых оболочкой. Всасывание. После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 5–8 ч. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе. Распределение. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и кислым ?1-гликопротеином. Метаболизм. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметил-метаболитов оланзапина. Оба метаболита в экспериментальных исследованиях на животных обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена неизмененным веществом — оланзапином, обладающим способностью проникать через ГЭБ. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина. Выведение. У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T1/2 составляет 33 ч (21–54 ч для 5–95%), а средний клиренс оланзапина в плазме — 26 л/ч (12–47 л/ч для 5–95%). Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой и 30% с калом, в основном в виде неактивных метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях Вариабельность фармакокинетических показателей оланзапина в зависимости от курения, пола и возраста представлена в таблице. Характеристики пациентов T1/2, ч Клиренс в плазме, л/ч Некурящие 38,6 18,6 Курящие 30,4 27,7 Женщины 36,7 18,9 Мужчины 32,3 27,3 Пожилые (65 лет и старше) 51,8 17,5 Моложе 65 лет 33,8 18,2 Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных в таблице факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Фармакологическое действие Хумалог оказывает гипогликемическое действие. Повышает утилизацию глюкозы тканями, стимулирует синтез гликогена, тормозит гликогенолиз.

Фармакологическое действие Хумулин М3 - ДНК-рекомбинантный инсулин человека средней продолжительности действия. Представляет собой двухфазную суспензию (30% Хумулина Регуляри 70% Хумулина НПХ). Основным действием препарата является регуляция метаболизма глюкозы. Кроме того, он обладает анаболическим действием. В мышечной и других тканях (за исключением головного мозга) инсулин вызывает быстрый внутриклеточный транспорт глюкозыи аминокислот, ускоряет анаболизм белков. Инсулин способствует преобразованию глюкозы в гликоген в печени, ингибирует глюконеогенез и стимулирует преобразование избытка глюкозы в жир. Фармакокинетика Хумулин М3 является препаратом инсулина средней продолжительности действия. Начало действия препарата – через 30 мин после введения, максимальный эффект действия – между 1 и 8.5 часов, продолжительность действия – 14-15 часов. Индивидуальные различия в активности инсулина зависят от таких факторов как доза, выбор места инъекции, физическая активность больного.

Фармакологическое действие Хумулин М3 - ДНК-рекомбинантный инсулин человека средней продолжительности действия. Представляет собой двухфазную суспензию (30% Хумулина Регуляри 70% Хумулина НПХ). Основным действием препарата является регуляция метаболизма глюкозы. Кроме того, он обладает анаболическим действием. В мышечной и других тканях (за исключением головного мозга) инсулин вызывает быстрый внутриклеточный транспорт глюкозыи аминокислот, ускоряет анаболизм белков. Инсулин способствует преобразованию глюкозы в гликоген в печени, ингибирует глюконеогенез и стимулирует преобразование избытка глюкозы в жир. Фармакокинетика Хумулин М3 является препаратом инсулина средней продолжительности действия. Начало действия препарата – через 30 мин после введения, максимальный эффект действия – между 1 и 8.5 часов, продолжительность действия – 14-15 часов. Индивидуальные различия в активности инсулина зависят от таких факторов как доза, выбор места инъекции, физическая активность больного.

Фармакологическое действие Антидепрессант. Является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, что определяет механизм его действия. Флуоксетин практически не обладает сродством к другим рецепторам, например, к α1-, α2- и β-адренорецепторам, серотониновым рецепторам, допаминовым рецепторам, гистаминовым H1-рецепторам, м-холинорецепторам и GABA-рецепторам. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 6-8 ч. Биодоступность при приеме внутрь - более 60%. Лекарственные формы флуоксетина для приема внутрь биоэквивалентны. Распределение Связывание с белками плазмы крови - более 90%. Распределяется по всему организму. Css в плазме достигается после приема препарата в течение нескольких недель. Css после продолжительного приема препарата аналогична концентрациям, наблюдаемым на 4-5 неделе приема препарата. Метаболизм Интенсивно метаболизируется в печени до норфлуоксетина и ряда других неидентифицированных метаболитов. Выведение Выводится с мочой в виде метаболитов. T1/2 флуоксетина составляет 4-6 сут, а его основного активного метаболита - 4-16 сут.

Фармакологическое действие Хумалог Микс - гипогликемический препарат, комбинация аналогов инсулинов быстрого и средней продолжительности действия. Хумалог® Микс 25 является ДНК - рекомбинантным аналогом человеческого инсулина и представляет собой готовую смесь, состоящую из раствора инсулина лизпро (быстродействующий аналог человеческого инсулина) и суспензии инсулина лизпро протамина (аналог человеческого инсулина средней продолжительности действия). Основным действием инсулина лизпро является регуляция метаболизма глюкозы. Кроме того, он обладает анаболическим и антикатаболическим действием на различные ткани организма.  В мышечной ткани происходит увеличение содержания гликогена, жирных кислот, глицерола, усиление синтеза белка и увеличение потребления аминокислот, но при этом происходит снижение гликогенолиза, глюконеогенеза, кетогенеза, липолиза, катаболизма белков и высвобождения аминокислот. Показано, что инсулин лизпро эквимолярен человеческом инсулину, но его действие развивается быстрее и продолжается в течение более короткого времени. Начало действия препарата - примерно через 15 мин, что позволяет вводить его непосредственно перед приемом пищи (за 0-15 мин до еды), по сравнению с обычным человеческим инсулином. После п/к инъекции Хумалога Микс 25 наблюдается быстрое начало действия и раннее достижение пика активности инсулина лизпро. Профиль действия инсулина лизпро протамина похож на профиль действия обычного инсулина изофана с продолжительностью действия примерно 15 ч.

Фармакологическое действие Хумалог Микс 50 представляет собой готовую смесь, состоящую из раствора инсулина лизпро 50 % (быстродействующий аналог человеческого инсулина) и протаминовой суспензии инсулина лизпро 50 % (аналог человеческого инсулина средней продолжительности действия). Основным действием инсулина лизпро является регуляция метаболизма глюкозы. Кроме того, он обладает анаболическим и антикатаболическим действием на различные ткани организма. В мышечной ткани происходит увеличение содержания гликогена, жирных кислот, глицерола, усиление синтеза белка и увеличение потребления аминокислот, но при этом происходит снижение гликогенолиза, глюконеогенеза, кетогенеза, липолиза, катаболизма белков и высвобождения аминокислот. Было покачано, что инсулин лизпро эквимолярен человеческому инсулину, но его эффект наступает быстрее и длится меньше. После подкожной инъекции Хумалога Микс 50 наблюдается быстрое начало действия и раннее наступление пика активности инсулина лизпро. Начало действия препарата -примерно через 15 минут, что позволяет вводить препарат непосредственно перед едой (за 0-15 минут до еды), по сравнению с обычным человеческим инсулином. После подкожной инъекции Хумалога Микс 50 наблюдается быстрое начало действия и раннее наступление пика активности инсулина лизпро. Профиль действия инсулина лизпро протамина похож на профиль действия обычного инсулина-изофана с продолжительностью действия примерно 15 часов ФАРМАКОКИНЕТИКА Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависит от места введения (живот, бедро, ягодицы), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате и др. Распределяется по тканям неравномерно; не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Разрушается инсулиназой в основном в печени и почках. Выводится почками (30-80%).

Фармакологическое действие Фармакологическое действиеМеханизм действия Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида l (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (t1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1.5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4.7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fc-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала. Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. Фармакодинамика У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы. Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1.5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо. Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю. Клиническая эффективность и безопасность Контроль гликемии Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbAlc).  Монотерапия Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500-2000 мг/сут в отношении снижения HbAlc, и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbAlc Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0.62; 0.15 и 0.09 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось. Терапия в комбинации с метформином Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю через 52 недели приводило к большему снижению HbAlc по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbAlc Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0.19; 0.18 и 0.17 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось. Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно-контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1.8 мг/сут (начальная доза 0.6 мг/сут; после 1 недели дозу повышали до 1.2 мг/сут, а затем на 2 неделе - до 1.8 мг/сут) продолжительностью 26 недель; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbAlc и числу пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю составила 0.12 эпизодов/пациент/год, а при применении лираглутида - 0.29 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось. Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недель дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 недели применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbAlc по сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 недель; тогда как снижение HbAlc при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг раз в неделю было сопоставимым со снижением HbAlc при применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1.5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbAlc Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 1.67; 1.67 и 3.02 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая). Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза в сутки в течение первых 4 недель и 10 мкг 2 раза в сутки далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном при введении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbAlc по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо большим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении эксенатида 2 раза в сутки, составила 0.19; 0.14 и 0.75 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии. Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза в сутки до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз в сутки; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза в сутки в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недель эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbAlc, такой же эффект сохранялся и к 52 неделе исследования. Среднее изменение HbAlc для групп применения дулаглутида в дозе 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз в сутки составило: -1.64% [р Фармакокинетика Всасывание После п/к введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа максимальная концентрация (Cmax) дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного подкожного введения дулаглутида в дозе 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа средняя Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли приблизительно 114 нг/мл и 14000 нгч/мл соответственно. Равновесная концентрация в плазме наблюдалась после 2-4 недель введения дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после п/к введения однократной дозы дулаглутида (1.5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного п/к введения в дозе 1.5 мг или 0.75 мг составляла 47 % и 65 % соответственно. Распределение После п/к введения дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа в равновесном состоянии средний Vd составлял приблизительно 19.2 л и 17.4 л соответственно. Метаболизм Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков. Выведение Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0.75 мг или 1.5 мг составлял 0.073 л/ч и 0.107 л/ч соответственно, с T1/2 4.5 и 4.7 дней соответственно. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Возраст пациента не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида. Пол и расовая принадлежность Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику дулаглутида. Масса тела или индекс массы тела Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или индексом массы тела (ИМТ) и терапией дулаглутилом, однако клинически значимого влияния массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было. Пациенты с нарушением функции почек Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (клиренс креатинина Пациенты с нарушением функции печени Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений Cmax и AUC на 30% и 33% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами. При ухудшении функции печени увеличивалось время достижения Cmax (tmax) дулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми. Дети Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились.

Фармакологическое действие Механизм действия Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида l (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (t1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1.5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4.7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fc-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала. Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. Фармакодинамика У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы. Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1.5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо. Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю. Клиническая эффективность и безопасность Контроль гликемии Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbAlc). Монотерапия Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500-2000 мг/сут в отношении снижения HbAlc, и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbAlc Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0.62; 0.15 и 0.09 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось. Терапия в комбинации с метформином Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю через 52 недели приводило к большему снижению HbAlc по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbAlc Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0.19; 0.18 и 0.17 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось. Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно-контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1.8 мг/сут (начальная доза 0.6 мг/сут; после 1 недели дозу повышали до 1.2 мг/сут, а затем на 2 неделе - до 1.8 мг/сут) продолжительностью 26 недель; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbAlc и числу пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю составила 0.12 эпизодов/пациент/год, а при применении лираглутида - 0.29 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось. Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недель дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 недели применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbAlc по сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 недель; тогда как снижение HbAlc при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг раз в неделю было сопоставимым со снижением HbAlc при применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1.5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbAlc Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 1.67; 1.67 и 3.02 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая). Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза в сутки в течение первых 4 недель и 10 мкг 2 раза в сутки далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном при введении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbAlc по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо большим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении эксенатида 2 раза в сутки, составила 0.19; 0.14 и 0.75 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии. Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза в сутки до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз в сутки; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза в сутки в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недель эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbAlc, такой же эффект сохранялся и к 52 неделе исследования. Среднее изменение HbAlc для групп применения дулаглутида в дозе 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз в сутки составило: -1.64% [р Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 31.06: 35.66 и 40.95 эпизодов/пациент/год соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов - при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю, и 15 пациентов - при применении инсулина гларгин. Концентрация глюкозы крови натощак Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования -104 недели. Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия) Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от -1.95 ммоль/л до -4.23 ммоль/л). Функция бета-клеток поджелудочной железы Результаты клинических исследований показали улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Эффект в отношении функции бега- клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования - 104 недели. Масса тела При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от - 0.35 кг до -2.90 кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0.86 кг до -2.63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота. Результаты, основанные на опросе пациентов Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза в сутки. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при применении дулаглутида была значимо ниже, чем при применении эксенатида 2 раза в сутки. Артериальное давление (АД) Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница -2.8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования - 26 недель. Риск для сердечно-сосудистой системы По результатам мета-анализа исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125)) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть, вызванная нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии). Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения (отношение рисков: 0.57; доверительный интервал: (0.30: 1.10)). Доклиническая безопасность Доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз. В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в >7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1.5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент не известна. В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11-44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.