Купить Трулисити р-р для п/кожн. введения 1,5мг/0,5мл шприц-ручка 0,5 мл 4 шт.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида l (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (t1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1.5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4.7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fc-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1.5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbAlc).

Монотерапия

Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500-2000 мг/сут в отношении снижения HbAlc, и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbAlc

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0.62; 0.15 и 0.09 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю через 52 недели приводило к большему снижению HbAlc по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbAlc

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0.19; 0.18 и 0.17 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно-контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1.8 мг/сут (начальная доза 0.6 мг/сут; после 1 недели дозу повышали до 1.2 мг/сут, а затем на 2 неделе - до 1.8 мг/сут) продолжительностью 26 недель; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbAlc и числу пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю составила 0.12 эпизодов/пациент/год, а при применении лираглутида - 0.29 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недель дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 недели применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbAlc по сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 недель; тогда как снижение HbAlc при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг раз в неделю было сопоставимым со снижением HbAlc при применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1.5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbAlc

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 1.67; 1.67 и 3.02 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).

Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном

В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза в сутки в течение первых 4 недель и 10 мкг 2 раза в сутки далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном при введении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbAlc по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо большим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении эксенатида 2 раза в сутки, составила 0.19; 0.14 и 0.75 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.

Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина

В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза в сутки до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз в сутки; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза в сутки в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недель эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbAlc, такой же эффект сохранялся и к 52 неделе исследования. Среднее изменение HbAlc для групп применения дулаглутида в дозе 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз в сутки составило: -1.64% [р

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 31.06: 35.66 и 40.95 эпизодов/пациент/год соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов - при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю, и 15 пациентов - при применении инсулина гларгин.

Концентрация глюкозы крови натощак

Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования -104 недели.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)

Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от -1.95 ммоль/л до -4.23 ммоль/л).

Функция бета-клеток поджелудочной железы

Результаты клинических исследований показали улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Эффект в отношении функции бега- клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования - 104 недели.

Масса тела

При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от - 0.35 кг до -2.90 кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0.86 кг до -2.63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза в сутки. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при применении дулаглутида была значимо ниже, чем при применении эксенатида 2 раза в сутки.

Артериальное давление (АД)

Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница -2.8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования - 26 недель.

Риск для сердечно-сосудистой системы

По результатам мета-анализа исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125)) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть, вызванная нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии). Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения (отношение рисков: 0.57; доверительный интервал: (0.30: 1.10)).

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в >7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1.5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент не известна.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11-44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Трулисити р-р для п/кожн. введения 1,5мг/0,5мл шприц-ручка 0,5 мл 4 шт. инструкция на украинском

Латинское название	Форма выпуска
Фармакологическое действие	Показания
Противопоказания	Применение при беременности и кормлении грудью
Особые указания	Состав
Способ применения и дозы	Побочные действия
Лекарственное взаимодействие	Передозировка
Условия хранения	Срок годности
Действующее вещество	Похожее видео

латинська назва

TRULICITY

Форма випуску

Розчин для п / к введення прозорий, безбарвний.

Фармакологічна дія

Механізм дії

Дулаглутід є агоністом рецепторів глюкагоноподобного пептиду l (ДПП-1) тривалої дії. Його молекула складається з двох ідентичних ланцюгів, пов'язаних дисульфідними зв'язками, кожна з яких містить аналог модифікованого людського ГПП-1, ковалентно пов'язаний з фрагментом важкого ланцюга (Fc) модифікованого людського імуноглобуліну G4 (IgG4) за допомогою невеликої поліпептидного ланцюга. Частина дулаглутіда, яка є аналогом ДПП-1, приблизно на 90% гомологична нативному людському ДПП-1. Період напіввиведення (t1 / 2) нативного людського ГПП-1 внаслідок розщеплення діпептіділпептідазой-4 (ДПП-4) і ниркового кліренсу становить 1.5-2 хв. На відміну від нативного ДПП-1 дулаглутід резистентний до розщеплення ДПП-4 і має великий розмір, що уповільнює абсорбцію і знижує нирковий кліренс. Такі особливості будови забезпечують розчинну форму і період напіввиведення тривалістю 4.7 днів, завдяки чому препарат підходить для підшкірного введення 1 раз в тиждень. Крім того, молекула дулаглутіда була створена з метою зниження імунної відповіді, опосередкованого Fc-рецептором, і зниження імуногенною потенціалу.

Гіпоглікемічний ефект дулаглутіда обумовлений декількома механізмами дії ДПП-1. При підвищеній концентрації глюкози дулаглутід збільшує вміст внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у бета-клітинах підшлункової залози, що призводить до збільшення секреції інсуліну. Дулаглутід пригнічує надмірну секрецію глюкагону у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, що призводить до зниження викиду глюкози печінкою. Крім того, дулаглутід уповільнює швидкість спорожнення шлунка.

Фармакодинаміка

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, починаючи вже з першого введення, дулаглутід покращує контроль глікемії за рахунок стійкого зниження концентрації глюкози крові натще, перед їжею і після прийому їжі, яке підтримується протягом тижня до введення наступної дози.

Фармакодинамическое дослідження дулаглутіда показало, що у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу спостерігалося відновлення першої фази секреції інсуліну до значення, що спостерігається у здорових осіб, які отримували плацебо, і поліпшення другої фази секреції інсуліну у відповідь на внутрішньовенне болюсне введення глюкози. У тому ж дослідженні було також показано, що при одноразовому введенні дулаглутіда в дозі 1,5 мг збільшувалася максимальна секреція інсуліну β-клітинами підшлункової залози і поліпшувалася функція β-клітин у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу в порівнянні з плацебо.

Фармакокінетичний профіль і відповідний фармакодинамічний профіль дулаглутіда дозволяє вводити препарат 1 раз в тиждень.

Клінічна ефективність і безпеку

контроль глікемії

Безпека і ефективність дулаглутіда оцінювали в ході 6 рандомізованих контрольованих досліджень III фази, в яких взяли участь 5171 пацієнт з цукровим діабетом 2 типу. З них 958 були в віці старше 65 років, з яких 93 були у віці старше 75 років. Дані дослідження включали 3136 пацієнтів, які отримували дулаглутід, з них 1719 отримували дулаглутід в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень, а 1417 отримували дулаглутід в дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень. У всіх дослідженнях дулаглутід забезпечував клінічно значуще поліпшення контролю глікемії, який оцінювали за глікірованний гемоглобіну (HbAlc).

монотерапія

Застосування дулаглутіда в монотерапії вивчали в ході клінічного дослідження з активним контролем тривалістю 52 тижні в порівнянні з метформіном. Ефективність дулаглутіда при застосуванні в дозах 1,5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень перевершувала ефективність метформіну в дозі 1500-2000 мг / сут щодо зниження HbAlc, і значимо більше число пацієнтів досягло цільового показника HbAlc

Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда в дозах 1,5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні метформіну склала 0.62; 0.15 і 0.09 епізодів / пацієнт / рік відповідно. Випадків важкої гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда не спостерігалося.

Терапія в комбінації з метформіном

Безпека і ефективність дулаглутіда оцінювали в плацебо-контрольованому і активно-контрольованому клінічному дослідженні (сітагліптін 100 мг / добу) тривалістю 104 тижні, в якому всі препарати застосовували в комбінації з метформіном. Застосування дулаглутіда в дозах 1,5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень через 52 тижні приводило до більшого зниження HbAlc в порівнянні з застосуванням сітагліптіна, при цьому значимо більше число пацієнтів при застосуванні дулаглутіда досягло цільового показника HbAlc

Частота документованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда в дозах 1,5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні сітагліптіна склала 0.19; 0.18 і 0.17 епізодів / пацієнт / рік відповідно. Випадків важкої гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда не спостерігалося.

Безпека і ефективність дулаглутіда також оцінювали в ході активно-контрольованого дослідження в порівнянні з застосуванням Ліраглутид в дозі 1.8 мг / сут (початкова доза 0.6 мг / добу; після 1 тижня дозу підвищували до 1.2 мг / сут, а потім на 2 тижні - до 1.8 мг / добу) тривалістю 26 тижнів; обидва препарати застосовували в поєднанні з метформіном. Застосування дулаглутіда в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень призводило до порівнянної зниження HbAlc і числу пацієнтів, що досягали цільового показника HbAlc

Частота документованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень становила 0.12 епізодів / пацієнт / рік, а при застосуванні Ліраглутид - 0.29 епізодів / пацієнт / рік. Випадків важкої гіпоглікемії не спостерігалося.

Терапія в комбінації з метформіном і похідними сульфонілсечовини

У дослідженні з активним контролем тривалістю 78 тижнів дулаглутід порівнювали з інсуліном гларгин, обидва препарати застосовувалися в поєднанні з метформіном і похідними сульфонілсечовини. Через 52 тижні застосування дулаглутіда в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень привело до достовірно більшого зниження HbAlc в порівнянні із застосуванням інсуліну гларгин, яке зберігалося і через 78 тижнів; тоді як зниження HbAlc при застосуванні дулаглутіда в дозі 0.75 мг раз на тиждень було порівнянним із зниженням HbAlc при застосуванні інсуліну гларгин. У групі застосування дулаглутіда в дозі 1,5 мг достовірно більшу кількість пацієнтів досягло цільового HbAlc

Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда в дозах 1,5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні інсуліну гларгин, склала 1.67; 1.67 і 3.02 епізодів / пацієнт / рік відповідно. При застосуванні дулаглутіда в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні інсуліну гларгин спостерігалося однакову кількість випадків тяжкої гіпоглікемії (по 2 випадки).

Терапія в комбінації з метформіном і піоглітазоном

У плацебо-контрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем (доза ексенатіда становила 5 мкг 2 рази на добу протягом перших 4 тижнів і 10 мкг 2 рази на добу далі), при застосуванні обох препаратів в поєднанні з метформіном і піоглітазоном при введенні дулаглутіда в дозах 1.5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень продемонстровано достовірно більш значуще зниження HbAlc в порівнянні з плацебо і Ексенатід, яке супроводжувалося значимо більшим числом пацієнтів, що досягали цільового показника HbAlc

Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда в дозах 1,5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні ексенатіда 2 рази на добу, склала 0.19; 0.14 і 0.75 епізодів / пацієнт / рік відповідно. При застосуванні дулаглутіда не спостерігалося випадків тяжкої гіпоглікемії, при застосуванні ексенатіда було відзначено 2 випадки тяжкої гіпоглікемії.

Терапія в комбінації з інсуліном, з метформіном або без метформіну

У клінічному дослідженні пацієнти, які отримували інсулін 1 або 2 рази на добу до початку дослідження, припиняли колишній режим терапії і були рандомізовані в групи застосування дулаглутіда 1 раз в тиждень або інсуліну гларгин 1 раз на добу; обидва режими терапії проводилися в поєднанні з Прандіальние інсуліном лізпро, що вводиться 3 рази на добу в комбінації з метформіном або без метформіну. Через 26 тижнів ефективність дулаглутіда при застосуванні в дозах 1,5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень перевершувала ефективність інсуліну гларгин щодо зниження HbAlc, такий же ефект зберігався і до 52 тижня дослідження. Середня зміна HbAlc для груп застосування дулаглутіда в дозі 1,5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і групи застосування інсуліну гларгин 1 раз на добу склало: -1.64% [р

Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда в дозах 1,5 мг або 0.75 мг 1 раз на тиждень і при застосуванні інсуліну гларгин, склала 31.06: 35.66 і 40.95 епізодів / пацієнт / рік відповідно. 10 пацієнтів повідомили про тяжкої гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень, 7 пацієнтів - при застосуванні дулаглутіда в дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень, і 15 пацієнтів - при застосуванні інсуліну гларгин.

Концентрація глюкози крові натще

Застосування дулаглутіда призводило до достовірно більшого зниження концентрації глюкози крові натще в порівнянні з вихідним значенням. Основний ефект щодо концентрації глюкози крові натще спостерігався через 2 тижні. Поліпшення концентрації глюкози крові натще зберігалося протягом найтривалішого періоду дослідження -104 тижні.

Концентрація глюкози крові після їжі (постпрандиальная глікемія)

Застосування дулаглутіда призводило до значущого зниження середньої постпрандіальної глікемії в порівнянні з вихідною (зміна глікемії від початкового значення до первинної тимчасової точки склало від -1.95 ммоль / л до -4.23 ммоль / л).

Функція бета-клітин підшлункової залози

Результати клінічних досліджень показали поліпшення функції бета-клітин підшлункової залози при застосуванні дулаглутіда, певне за допомогою гомеостатической моделі оцінки (НОМА2-% В). Ефект щодо функції бега- клітин зберігався протягом найтривалішого періоду дослідження - 104 тижні.

Маса тіла

При застосуванні дулаглутіда в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень зазначалося стійке зниження маси тіла протягом дослідження (зміна середнього значення від початкового значення до фінальної тимчасової точки склало від - 0.35 кг до -2.90 кг). Зміна маси тіла при застосуванні дулаглутіда в дозі 0.75 мг 1 раз на тиждень варьировало від 0.86 кг до -2.63 кг. Зниження маси тіла спостерігалося у пацієнтів, які отримували дулаглутід, незалежно від появи нудоти, хоча чисельно зниження було більше в групі пацієнтів, у яких спостерігалася нудота.

Результати, засновані на опитуванні пацієнтів

Дулаглутід значно поліпшував загальний показник задоволеності терапією в порівнянні з терапією Ексенатід 2 рази на добу. Крім того, виявлена ​​частота гіперглікемії і гіпоглікемії при застосуванні дулаглутіда була значимо нижче, ніж при застосуванні ексенатіда 2 рази на добу.

Артеріальний тиск (АТ)

Вплив дулаглутіда на АТ оцінювали в ході дослідження за участю 755 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу за допомогою амбулаторного контролю артеріального тиску. Терапія дулаглутідом супроводжувалася зниженням систолічного артеріального тиску (різниця -2.8 мм рт.ст. в порівнянні з плацебо) через 16 тижнів. Різниці в діастолічного АТ не спостерігалося. Схожі результати для систолічного і діастолічного АТ були показані в кінцевій точці дослідження - 26 тижнів.

Ризик для серцево-судинної системи

За результатами мета-аналізу досліджень II і III фази у 51 пацієнта (дулаглутід: 26 (N = 3885); всі препарати порівняння: 25 (N = 2125)) спостерігалося хоча б одне явище з боку серцево-судинної системи (смерть, викликана порушеннями з боку серцево-судинної системи; нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з причини нестабільної стенокардії). Результати показали, що при застосуванні дулаглутіда ризик порушень з боку серцево-судинної системи не збільшувався в порівнянні з терапією препаратами порівняння (відношення ризиків: 0.57; довірчий інтервал: (0.30: 1.10)).

доклінічна безпеку

Доклінічні дослідження дулаглутіда не виявили особливого ризику для людини відповідно до стандартних досліджень фармакологічної безпеки і токсичності багаторазових доз.

В ході 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних мишах не спостерігалося онкогенного відповіді. В ході 2-річного дослідження канцерогенності на щурах при концентрації дулаглутіда, в> 7 разів перевищує терапевтичну дозу дулаглутіда у людини, що становить 1.5 мг 1 раз на тиждень, дулаглутід викликав значуще дозозалежне збільшення частоти С-клітинних пухлин щитовидної залози (аденоми і карциноми). Значимість таких результатів для людини на даний момент не відома.

В ході досліджень фертильності при дозах, які асоціювалися зі зниженням споживання їжі і приросту маси тіла у матері, спостерігалося зниження числа жовтих тіл і збільшення тривалості естрального циклу; однак впливу на показники фертильності і зачаття або на ембріональний розвиток не спостерігалося. В ході досліджень репродуктивної токсичності у щурів і кроликів спостерігався вплив на формування скелета і зниження росту плода при експозиції дулаглутіда, яка в 11-44 рази перевищувала клінічну, але вроджених аномалій не спостерігалося. Введення дулаглутіда щурам протягом періоду вагітності та лактації викликало дефіцит пам'яті у нащадків жіночої статі при експозиції, яка в 16 разів перевищувала запропоновану клінічну експозицію.

показання

Препарат Трулісіті ™ показаний у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з метою поліпшення глікемічного контролю у вигляді:

- монотерапії

У разі, якщо дієта і фізичні вправи не забезпечують необхідного глікемічного контролю у пацієнтів, яким не показано застосування метформіну через непереносимість або наявності протипоказань.

- комбінованої терапії

У поєднанні з іншими гіпоглікемічними препаратами, включаючи інсулін, якщо ці препарати разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечують необхідного глікемічного контролю.

Протипоказання

- гіперчутливість до активної або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату;

- цукровий діабет 1 типу;

- діабетичний кетоацидоз;

- тяжкі порушення функції нирок;

- хронічна серцева недостатність;

- вагітність;

- період грудного вигодовування;

- важкі захворювання шлунково-кишкового тракту, в т.ч. важкий парез шлунка;

- гострий панкреатит;

- дитячий вік до 18 років.

З обережністю: у пацієнтів, які приймають пероральні препарати, які вимагають швидкого всмоктування в шлунково-кишковому тракті; у пацієнтів у віці 75 років і старше.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

вагітність

Дані про застосування дулаглутіда у вагітних жінок відсутні або їх обсяг обмежений. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності, тому застосування дулаглутіда протипоказано під час вагітності.

Грудне годування

Відомості про проникнення дулаглутіда в грудне молоко відсутні. Не можна виключити ризик для новонароджених / грудних дітей. Застосування дулаглутіда в період грудного вигодовування протипоказано.

особливі вказівки

Дулаглутід не рекомендується застосовувати у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Застосування агоністів рецепторів ДПП-1 може бути пов'язано з небажаними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту. Це слід враховувати при застосуванні дулаглутіда у пацієнтів з порушенням функції нирок, так як диспепсичні явища (нудота, блювота і / або діарея) можуть викликати зневоднення, яке може привести до погіршення функції нирок. Застосування дулаглутіда у пацієнтів з важкими захворюваннями шлунково-кишкового тракту, включаючи важкий парез шлунка, не вивчалось, тому препарат не рекомендований даної групи пацієнтів.

гострий панкреатит

Застосування агоністів рецепторів ДПП-1 пов'язано з ризиком розвитку гострого панкреатиту. У клінічних дослідженнях відзначалися випадки гострого панкреатиту, пов'язані з терапією дулаглутідом.

Пацієнтів слід інформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту, включаючи постійні сильні болі в області живота. При підозрі на панкреатит терапію дулаглутідом слід припинити. При підтвердженні діагнозу панкреатиту дулаглутід слід скасувати без відновлення терапії. За відсутності інших ознак і характерних симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози саме по собі не є прогностичним фактором для гострого панкреатиту.

гіпоглікемія

У пацієнтів, які отримують дулаглутід одночасно з похідними сульфонілсечовини або інсуліном, може бути підвищений ризик гіпоглікемії. Ризик гіпоглікемії можна знизити за рахунок зменшення дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну.

Неизученные группы пациентов

Опыт применения дулаглутида у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ограничен.

Содержание натрия

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 1.5 мг, те. практически не содержит натрия.

фертильність

Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. У крыс не наблюдалось прямого влияния на спаривание или фертильность после применения дулаглутида.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.

склад

Діюча речовина:   дулаглутид 1,5 мг;

Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 0,07 мг; маннитол 23,2 мг; полисорбат 80 (растительный) 0,10 мг; натрия цитрата дигидрат 1,37 мг; вода для инъекций q . s . до 0,5 мл.

Спосіб застосування та дози

Препарат Трулисити™ следует вводить п/к в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить в/в или в/м.

Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пиши.

комбінована терапія

Рекомендуемая доза составляет 1.5 мг 1 раз в неделю.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производными сульфонилмочевины или прандиальным инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или прандиального инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительно контроля гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. Дополнительный контроль гликемии может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или прандиального инсулина.

Пропуск дозы

Если доза препарата Трулисити™ была пропущена, ее следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 дней (72 ч). Если до введения следующей запланированной дозы остается менее 3 дней (72 ч), необходимо пропустить введение препарата и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения препарата 1 раз в неделю.

День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 дней (72 часов) назад.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако опыт терапии пациентов в возрасте >75 лет очень ограничен, у таких пациентов рекомендованная начальная доза препарата составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Имеется очень ограниченный опыт применения дулаглутида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ)

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

діти

Безопасность и эффективность применения дулаглутида у детей младше 18 лет не установлена. Дані відсутні.

Побічні дії

Обзор профиля безопасности

В ходе проведенных клинических исследований II и III фазы 4006 пациентов получали дулаглутид в виде монотерапии или в сочетании с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными но характеру.

Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы: они указаны в таблице в соответствии с поражением органов и систем органов в порядке уменьшения частоты (очень часто: >1/10: часто: >1/100 -1/1000 -1/10000 -

Таблица: Частота нежелательных реакций при применении дулаглутида

Органы и системы органов Очень часто часто Не часто рідко Нарушения обмена веществ и питания Гипогликемия*
(при применении в сочетании с прандиальным инсулином метформином 1 или метформином и глимепиридом) Гипогликемия* (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином плюс пиоглитазон) Нарушения со стороны ЖКТ Тошнота, диарея, рвота 1 , боль в животе Снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка Острый панкреатит Загальні розлади і порушення в місці введення Слабость Реакции в месте введения Лабораторные и инструментальные данные Синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада (AVB) первой степени

* документированная симптоматическая гипогликемия и концентрация глюкозы крови 1 - только для дулаглутида в дозе 1.5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0.75 мг соответствует более низкой категории.

Опис окремих небажаних реакцій

Гипогликемия

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в виде монотерапни или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5.9% до 10.9% или от 0.14 до 0.62 явлений/пациент/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в сочетании с производными сульфонилмочевииы (плюс метформин) частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39.0 % и 40.3 % или 1.67 и 1.67 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0% и 0.7% или 0.00 и 0.01 явлений/пациент/год соответственно.

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85.3 % и 80.0 % или 35.66 и 31.06 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2.4 % и 3.4 % или 0.05 и 0.06 явлений/пациент/год соответственно.

Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 недель при применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю соответственно, включали тошноту (12.9 % и 21.2%), диарею (10.7% и 13.7%) и рвоту (6.9% и 11.5%). Обычно они имели легкую или умеренную степень тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2-х недель терапии и быстро снижалась в течение следующих 4-х недель, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и продолжались до 6 недель, большинство явлений со стороны ЖКТ отмечались в течение первых 2-3-х дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз.

Острый панкреатит

Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0.07 % при применении дулаглутида по сравнению с 0.14% при применении плацебо и 0.19% при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы

Применение дулаглутида связано со средним увеличением активности ферментов поджелудочной железы (липазы и/или панкреатической амилазы) на 11-21% по сравнению с исходными показателями. В отсутствие других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение частоты сердечных сокращений

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 2-4 удара в минуту (уд/мин) и частоты синусовой тахикардии на 1.3% и 1.4% соответственно, которая сопровождалась увеличением по сравнению с исходным показателем на >15 уд/мин.

Атриовентрикулярная блокада I степени/увеличение интервала PR

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2-3 мс, по сравнению с исходным показателем, и частоты атриовентрикулярной блокады I степени на 1.5% и 2.4% соответственно.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением появившихся в ходе терапии антител к дулаглутиду с частотой 1.6%, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbAlc.

гіперчутливість

В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (тяжелая крапивница, обширные высыпания, отек лица, отек губ) наблюдались у 0.5% пациентов, которые получали дулаглутид. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения наблюдались у 1.9% пациентов, получавших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (например, сыпь, эритема) отмечались у 0.7% пациентов и обычно были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательного явления

В ходе исследований продолжительностью 26 недель частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2.6% (0.75 мг 1 раз в неделю) и 6.1% (1.5 мг 1 раз в неделю) при применении дулаглутида по сравнению с 3.7% при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 недель) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5.1% (0.75 мг 1 раз в неделю) и 8.4% (1.5 мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю, были тошнота (1.0% и 1.9%), диарея (0.5 % и 6%) и рвота (0.4% и 0.6%), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4-6 недель терапии.

лікарська взаємодія

Дулаглутид вызывает задержку скорости опорожнения желудка, следовательно, обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном применении. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте. Задержка скорости опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счет увеличения времени высвобождения препарата.

парацетамол

После введения первой дозы дулаглутида в дозах 1 или 3 мг Cmax парацетамола снижалась на 36% и 50% соответственно, а медиана Tmax достигалась позднее (через 3 и 4 ч соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC(0-∞) (площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до 12 ч), Cmax или Tmax парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекции дозы парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение Cmax и AUC(0-12) аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70% и 21% соответственно. СреднийT1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17% и 41% соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном применении с дулаглутидом коррекции дозы аторвастатина не требуется.

дигоксин

После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUCt) и Tmax дигоксина не изменялись; Cmax снижалась на 22% максимально. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. При применении с дулаглутидом коррекции дозы дигоксина не требуется.

гіпотензивні препарати

Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимых изменений AUC илиCmax лизиноприла. Статистически значимая задержка Tmax лизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась в 3 и 24 дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или Cmax метопролола увеличивались на 19% и 32% соответственно. Несмотря на то, что Cmax метопролола достигалось на 1 ч позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекции дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.

Варфарин

После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также Cmax R-варфарина не изменялись, а Cmax S-варфарина снижалась до 22%, площадь под кривой «концентрация-время» для международного нормализованного отношения (AUCМНО) увеличивалась на 2%, что, вероятно, не имеет клинического значения, влияния на максимальное значение международного нормализованного отношения (МНОmax) не наблюдалось. Время ответа по международному нормализованному отношению (TMHOmax) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой Tmax приблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы варфарина при применении с дулаглутидом не требуется.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0.18 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг) не оказывало влияния на общую экспозицию норэлгестромина и эгинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение Cmax на 26% и13% и задержка Tmax на 2 и 0.30 ч соответственно.

Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы пероральных контрацептивов при применении с дулаглутидом не требуется.

Метформин

После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUCt увеличивалась до 15%. а Cmax снижалась до 12%, Tmax не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы метформина обычного высвобождения при одновременном применении с дулаглутидом не требуется.

Ситаглиптин

При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC0-t) и Cmax ситаглиптина снижались приблизительно на 7.4% и 23.1% соответственно. Tmax ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0.5 ч после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином.

Ситаглиптин может вызывать ингибирование на 80% ДПП-4 в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и Cmax дулаглутида увеличивались приблизительно на 38% и 27% соответственно, а медианное Tmax увеличивалось примерно до 24 ч. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4.

Передозування

Симптомы передозировки дулаглутида в клинических исследованиях включали нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и гипогликемию.

Лікування. В случае передозировки необходимо начать симптоматическую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами.

Умови зберігання

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8°С; Не заморожувати. Не применять препарат, если он был заморожен. Приобретенный в аптеке препарат допускается хранить при температуре не выше 30°С в течение 14 дней. Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Термін придатності

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Діюча речовина

Дулаглутид

Похожее видео

Дополнительная информация

Трулисити р-р для п/кожн. введения 1,5мг/0,5мл шприц-ручка 0,5 мл 4 шт. производит Эли Лилли, страна производства США. Только у нас Вы всегда сможете заказать и купить (с оплатой при получении) Трулисити р-р для п/кожн. введения 1,5мг/0,5мл шприц-ручка 0,5 мл 4 шт. в любой город Украины (Киев, Винница, Кропивницкий (Кировоград), Полтава, Харьков, Днепр (Днепропетровск), Луганск, Ровно, Херсон, Донецк, Луцк, Симферополь, Хмельницкий, Житомир, Львов, Сумы, Черкассы, Запорожье, Николаев, Тернополь, Чернигов, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Черновцы и другие города). Мы отправляем нашу продукцию день-в-день или на следующий рабочий день. Будьте здоровы!