Купить Кадсила лиоф.д/р-ра д/инф. 100мг фл.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается  протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-MCC-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обуславливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина  является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fcγ и белком комплемента C1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера MCC позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

Мутагенность

Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Тератогенность

Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Влияние на фертильность

Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

Фармакокинетика

Всасывание

Трастузумаб эмтанзин вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при внутривенном введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

Средняя максимальная концентрация трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови (Смакс) составляет 83.4 (±16.5) мкг/мл при внутривенном введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые три недели. После внутривенного введения объем распределения трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плазмы.

Метаболизм

В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro DM1 является субстратом гликопротеина P. 

Выведение

После внутривенного введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0.68 л/день, период полувыведения  (t1/2) – приблизительно 4 дня. После многократного внутривенного введения каждые 3 недели аккумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), исходная концентрация «отщепленного» внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.  

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1 в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.  

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса и пол

Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила® отдельно не изучалось.

Пожилой и старческий возраст

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте

Нарушение функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК

Нарушения функции печени

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Кадсила лиоф.д/р-ра д/инф. 100мг фл. инструкция на украинском

Форма выпуска	Фармакологическое действие
Показания	Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью	Особые указания
Состав	Способ применения и дозы
Побочные действия	Лекарственное взаимодействие
Передозировка	Условия хранения
Срок годности	Действующее вещество
Похожее видео

Форма випуску

Ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій

Фармакологічна дія

Фармакодинаміка

Механізм дії

Трастузумаб емтанзін є кон'югат гуманізовані моноклонального антитіла (IgG1) до рецептора людського епідермального фактора росту 2 типу HER2 (трастузумаб) і інгібітору полімеризації тубуліну DM1 (похідне мейтанзіна), пов'язаних один з одним за допомогою стабільного тіоефірного линкера MCC (4- (N-маліенімідометіл) циклогексан-1-карбоксилат). Емтанзін є комплексом DM1-MCC.

Середня кількість молекул DM1, кон'югованих з кожною молекулою трастузумаба, становить 3.5.

Трастузумаб емтанзін селективно взаємодіє з рецептором людського епідермального фактора росту 2 типу (HER2).

Після зв'язування з HER2 трастузумаб емтанзін потрапляє всередину клітини і піддається протеолітичної деградації в лізосомах, що призводить до вивільнення DM1-містять цитотоксичних катаболітів (головним чином, комплексу лізин-MCC-DM1). Таким чином, кон'югація DM1 з трастузумабом обумовлює селективність цитотоксичного препарату щодо пухлинних клітин з гіперекспресією HER2 і полегшує доставку DM1 всередину пухлинних клітин.

Механізм дії трастузумаба емтанзіна є поєднанням механізмів дії трастузумаба і DM1.

Трастузумаб емтанзін, як і трастузумаб, зв'язується з доменом IV позаклітинного домену HER2, а також з рецепторами Fcγ і білком комплементу C1q. Трастузумаб емтанзін, подібно трастузумаб, запобігає «злущування» позаклітинного домену HER2 з поверхні клітини, інгібує передачу внутрішньоклітинного сигналу по шляху фосфатидилинозитол-3-кінази (PI3-K), а також сприяє активації антителозависимой клітинно-опосередкованої цитотоксичності (ADCC) в клітинах раку молочної залози людини з гіперекспресією HER2.

DM1, цитотоксичний компонент трастузумаба емтанзіна, зв'язується з тубуліном і пригнічує його полімеризацію. Завдяки дії цитотоксического компонента трастузумаб емтанзін, як і DM1, викликає блокаду клітинного циклу в фазі G2 / M, що в підсумку призводить до апоптозу. Результати дослідження цитотоксичності DM1 in vitro продемонстрували, що активність DM1 в 20-200 разів перевищує активність таксанов і алкалоїдів барвінку.

Структура линкера MCC дозволяє обмежити системне вивільнення DM1 і сприяє його спрямованої доставки всередину клітин, що підтверджується дуже низьким вмістом вільного DM1 в плазмі крові.

Дані доклінічного вивчення безпеки

мутагенність

Доклінічні дослідження свідчать про наявність у трастузумаба емтанзіна анеугенной і / або кластогенного токсичності.

тератогенність

Є дані про ембріотоксичну дії трастузумаба і про потенційний тератогенний і ембріотоксичну дії DM1.

Вплив на фертильність

Результати доклінічних досліджень свідчать про ризик порушень фертильності при застосуванні трастузумаба емтанзіна.

Фармакокінетика

всмоктування

Трастузумаб емтанзін вводиться внутрішньовенно. Інші шляхи введення препарату не вивчалися.

розподіл

Фармакокінетика трастузумабу емтанзіна при внутрішньовенному введенні кожні 3 тижні в дозах 2.4-4.8 мг / кг носить лінійний характер. У пацієнтів, які отримували дози, рівні 1.2 мг / кг або менше, був відзначений більш високий кліренс препарату.

Середня максимальна концентрація трастузумаба емтанзіна в сироватці крові (С макс) становить 83.4 (± 16.5) мкг / мл при внутрішньовенному введенні препарату в дозі 3.6 мг / кг кожні три тижні. Після внутрішньовенного введення обсяг розподілу трастузумаба емтанзіна в центральній камері становить 3.13 л і приблизно дорівнює обсягу плазми.

метаболізм

У дослідженнях на мікросомах печінки людини in vitro показано, що DM1, низькомолекулярний компонент трастузумаба емтанзіна, головним чином метаболізується ізоферментом CYP3A4 і в меншій мірі ізоферментом CYP3A5.

DM1 не є інгібітором основних ізоферментів сімейства цитохрому CYP450 in vitro. Катаболітів трастузумаба емтанзіна, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 і DM1 виявляються в плазмі людини в низьких концентраціях. За даними дослідження in vitro DM1 є субстратом глікопротеїну P.

виведення

Після внутрішньовенного введення трастузумабу емтанзіна у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з гіперекспресією HER2 кліренс трастузумабу емтанзіна склав 0.68 л / день, період напіввиведення (t 1/2) - приблизно 4 дні. Після багаторазового внутрішньовенного введення кожні 3 тижні акумуляції трастузумаба емтанзіна не спостерігалося.

Маса тіла, концентрація альбуміну в сироватці крові, сума найбільших діаметрів вогнищ пухлини за критерієм RECIST (Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), вихідна концентрація «відщеплення» позаклітинного домену (ECD) HER2, вихідна концентрація трастузумаба і вихідна активність аспартатамінотрансферази (АСТ) в сироватці крові є параметрами, що надають статистично значимий вплив на кліренс трастузумабу емтанзіна. Однак клінічно значущий вплив даних параметрів, за винятком маси тіла, на експозицію трастузумаба емтанзіна малоймовірно.

Катаболітів трастузумаба емтанзіна, зокрема, DM1, Lys-MCC-DM1 і MCC-DM1 в основному виводяться з жовчю і в мінімальному ступені з сечею.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Раса і підлогу

Раса не впливає на фармакокінетику трастузумабу емтанзіна. Вплив статі на фармакокінетику препарату Кадс ® окремо не вивчалось.

Літній і старечий вік

Вік не впливає на фармакокінетику трастузумабу емтанзіна. Не було відзначено значних відмінностей у фармакокінетиці трастузумаба емтанзіна у пацієнтів у віці

Порушення функції нирок

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу кліренс креатиніну не впливає на фармакокінетику трастузумабу емтанзіна. Значення фармакокінетичних параметрів трастузумаба емтанзіна у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну (КК) 60-89 мл / хв) і середньої (КК 30-59 мл / хв) нирковою недостатністю схожі з такими у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК ≥90 мл / хв). Дані про фармакокінетику у пацієнтів з важкою і термінальною нирковою недостатністю (КК

Порушення функції печінки

Спеціальних досліджень фармакокінетики у пацієнтів з порушеннями функції печінки не проводилося.

показання

Метастатичний рак молочної залози

Препарат Кадс ® застосовується у вигляді монотерапії після попередньої хіміотерапії, що включала трастузумаб і препарати з групи таксанов (послідовно або в комбінації), або після прогресування захворювання під час або протягом 6 місяців після завершення ад'ювантної терапії, що включала трастузумаб і препарати з групи таксанов (послідовно або в комбінації), у пацієнток з неоперабельним місцево-поширеним або метастатичним HER2-позитивним на рак молочної залози.

Протипоказання
Підвищена чутливість до трастузумабу емтанзіну і до інших компонентів препарату. Інфузійні реакції, пов'язані із застосуванням трастузумаба, що призвели до скасування терапії. Вагітність і період грудного вигодовування. Вік до 18 років (ефективність і безпека застосування у дітей не встановлені). Дифузна інтерстиціальна хвороба легенів, пневмоніт. Вузлова регенеративна гіперплазія печінки. Симптоматична застійна серцева недостатність. Ниркова недостатність тяжкого і термінальної ступеня (кліренс креатініна3 × верхньої межі норми (ВМН) при концентрації загального білірубіну> 2 × ВМН (ефективність і безпека застосування не встановлені). Значення фракції викиду лівого шлуночка сердца3перед початком лікування; периферична нейропатія ≥3 ступеня тяжкості перед початком лікування (ефективність і безпека застосування не встановлені).

З обережністю

Активність печінкових амінотрансфераз> 2.5 × ВМН або концентрація загального білірубіну> 1.5 × ВМН перед початком лікування.

Дисфункція лівого шлуночка (див. Розділ «Особливості застосування», підрозділ «дисфункція лівого шлуночка»).

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Жінки, які мають репродуктивним потенціалом, пацієнти чоловічої статі, а також жінки дітородного віку, які є статевими партнерами пацієнтів, які отримують препарат Кадс ®, повинні використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування препаратом Кадс ® і протягом 7 місяців після введення останньої дози.

У разі настання вагітності пацієнтка повинна негайно звернутися до лікаря. Необхідно попередити жінку про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна вирішить продовжити терапію препаратом Кадс ®, то вона повинна перебувати під ретельним наглядом лікарів.

Невідомо, чи проникає трастузумаб емтанзін в грудне молоко. Грудне вигодовування не рекомендується під час лікування і як мінімум протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Кадс ®.

особливі вказівки

Препарат Кадс ® повинен призначатися тільки при наявності пухлинної гіперекспрессіі білка HER2, визначеної методом імуно-гистохимической реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або SISH).

Порушення з боку легенів

При застосуванні препарату Кадс ® зареєстровані випадки дифузійної интерстициальной хвороби легенів (ІБЛ), зокрема, пневмоніту. Деякі з них приводили до розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому або до летального результату. Симптоми ІБЛ включають задишку, кашель, підвищену стомлюваність і інфільтрати в легенях.

Терапію препаратом Кадс ® слід повністю припинити, якщо діагностована дифузна інтерстиціальна хвороба легенів або пневмоніт.

У пацієнтів із задишкою в спокої, викликаної прогресуванням злоякісного захворювання або супутньою патологією, підвищений ризик розвитку порушень з боку легень.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность препарату Кадс ® в основному виявлялася в безсимптомному підвищенні активності амінотрансфераз 1-4 ступеня, для якого характерний ефект накопичення.

Були повідомлення про випадки серйозних гепатобіліарних порушень, зокрема, вузловий регенеративної гіперплазії печінки, а також фатального лікарсько-індукованого ураження печінки. Супутні захворювання, а також одночасне застосування препаратів з встановленим ризиком токсичного впливу на печінку є можливими додатковими факторами ризику. Слід оцінювати функцію печінки перед початком терапії, а також перед кожним наступним введенням препарату Кадс ®.

У пацієнтів зі збільшеною активністю АЛТ перед початком лікування (наприклад, при наявності метастазів у печінці), підвищений ризик розвитку гепатотоксичності 3-5 ступеня тяжкості або збільшення показників функції печінки. Рекомендації щодо зниження дози або тимчасового припинення терапії внаслідок підвищення активності печінкових амінотрансфераз і змісту загального білірубіну наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Ефективність та безпечність препарату Кадс ® не вивчені у пацієнтів з активністю амінотрансфераз> 2.5 × ВМН або концентрацією загального білірубіну> 1.5 × ВМН перед початком лікування.

Терапію препаратом Кадс ® слід повністю припинити в разі підвищення активності амінотрансфераз в сироватці крові> 3 × ВМН при загальному білірубіну> 2 × ВМН.

Вузлова регенеративна гіперплазія печінки (УРГ) - рідкісне захворювання печінки, при якому в результаті доброякісної трансформації паренхіми в печінці утворюються множинні дрібні регенераторні вузли. УРГ може бути причиною портальної гіпертензії нецірротіческого генезу. Діагноз УРГ повинен бути підтверджений результатами гістологічного аналізу.

Діагностика УРГ повинна бути проведена у всіх пацієнтів з клінічними симптомами портальної гіпертензії і / або даними комп'ютерної томографії печінки, що свідчать про розвиток цирозу, при нормальній активності амінотрансфераз і відсутності інших проявів цирозу. Терапію препаратом Кадс ® слід повністю припинити, якщо у хворого діагностовано УРГ.

Дисфункція лівого шлуночка

На тлі терапії препаратом Кадс ® підвищується ризик розвитку дисфункції лівого шлуночка. Реєструвалися випадки ФВЛШ

Факторами ризику розвитку кардіологічних небажаних явищ, виявлених в клінічних дослідженнях трастузумаба в ад'ювантноїтерапії, були: вік> 50 років, низьке значення ФВЛШ перед початком лікування (25 кг / м 2).

Перед призначенням препарату Кадс ®, а також протягом терапії з рекомендованою частотою 1 раз в 3 місяці слід проводити стандартне кардіологічне обстеження, включаючи ехокардіографію або радіоізотопні вентрикулографію.

Чи не вивчалися ефективність і безпеку лікування препаратом Кадс ® у пацієнтів з ФВЛШ

У разі розвитку дисфункції лівого шлуночка слід відкласти введення препарату Кадс ® або повністю скасувати терапію. Рекомендації щодо зниження дози або тимчасового припинення терапії препаратом Кадс ® наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

інфузійні реакції

У пацієнтів, у яких попередню терапію трастузумабом довелося повністю припинити через розвитку інфузійних реакцій, безпеку і ефективність препарату Кадс ® не встановлені.

В ході лікування препаратом Кадс ®, особливо під час першої інфузії, слід ретельно спостерігати за пацієнтом на предмет розвитку інфузійних реакцій.

Інфузійні реакції проявлялися одним або декількома симптомами: «приливами», ознобом, підвищенням температури тіла, задишкою, гіпотензією, хрипами, бронхоспазмом і тахікардією. В середньому спостерігалися інфузійні реакції були легкими і в більшості випадків симптоми вирішувалися протягом декількох годин або 1-го дня після закінчення інфузії. При розвитку клінічно значущої реакції на інфузію терапію препаратом Кадс ® слід перервати до повного дозволу симптомів.

При поновленні введення препарату слід уважно спостерігати за пацієнтом. Рішення про відновлення терапії у пацієнтів з важкими інфузійними реакціями варто приймати з урахуванням клінічної оцінки ступеня тяжкості спостерігалася реакції. При виникненні інфузійної реакції, яка загрожує життю, лікування препаратом Кадс ® слід повністю скасувати.

реакції гіперчутливості

У пацієнтів, у яких попередню терапію трастузумабом довелося повністю припинити через розвитку реакцій гіперчутливості, безпеку і ефективність препарату Кадс ® не встановлені.

В ході лікування препаратом Кадс ® слід ретельно спостерігати за пацієнтом на предмет розвитку реакцій гіперчутливості / алергічних реакцій, клінічні прояви яких можуть бути схожими з клінічними проявами інфузійних реакцій.

Повідомлялося про серйозні анафілактичні реакції. Препарати для лікування симптомів даних реакцій, а також обладнання для надання невідкладної допомоги повинні бути доступні для негайного застосування. Рішення про продовження терапії слід приймати з урахуванням клінічної оцінки спостерігалася реакції: в разі істинної реакції гіперчутливості (характерно збільшення ступеня тяжкості при наступних инфузиях) терапію препаратом Кадс ® слід повністю скасувати.

тромбоцитопенія

Повідомлялося про часті випадки зниження кількості тромбоцитів при застосуванні препарату Кадс ®. Тромбоцитопенія була найбільш частою причиною припинення терапії.

Зареєстровані випадки кровотеч з летальним результатом на тлі терапії препаратом Кадс ®, а також важкі випадки кровотеч, зокрема, внутрішньочерепний крововилив; частота випадків не залежить від етнічної приналежності. Частина пацієнтів, у яких були зареєстровані тяжкі випадки кровотеч, отримували супутню терапію антикоагулянтами.

Під час лікування слід ретельно спостерігати за пацієнтами, у яких кількість тромбоцитів становить 3, а також за пацієнтами, які отримують лікування антикоагулянтами (наприклад, варфарин, гепарин, в тому числі низькомолекулярні гепарини). Рекомендується оцінювати кількість тромбоцитів перед кожним введенням препарату Кадс ®. Ефективність та безпечність терапії препаратом Кадс ® у пацієнтів з кількістю тромбоцитів 3 перед призначенням терапії не установлени.В випадку розвитку тромбоцитопенії 3 і більше ступеня тяжкості (3) терапію препаратом Кадс ® слід перервати до дозволу симптомів і досягнення стану, відповідного 1-го ступеня тяжкості (≥75000 / мм 3).

нейротоксичність

Зареєстровані випадки периферичної нейропатії, більшість з яких мали 1-ю ступінь тяжкості.

У більшості випадків спостерігалася периферична сенсорна нейропатія. Ефективність та безпечність препарату Кадс ® не вивчені у пацієнтів з периферичної нейропатією ≥3 ступеня тяжкості на момент призначення препарату. Лікування препаратом Кадс ® слід перервати в разі розвитку периферичної нейропатії 3 або 4 ступеня тяжкості до повного дозволу симптомів і досягнення стану, відповідного ≤2 ступеня тяжкості. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Показатель общего состояния (PS ) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG ) ≥2

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила ® у пациентов с ECOG PS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности.

Попадание лекарственного препарата Кадсила ® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности, головокружения, бессонницы, повышенной утомляемости и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

склад

1 флакон (100 мг) содержит:
действующее вещество : трастузумаб эмтанзин – 100 мг;
вспомогательные вещества : сахароза – 318.0 мг, янтарная кислота – 6.3 мг, натрия гидроксид – 2.4 мг, полисорбат 20 – 1.1 мг.

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.

Спосіб застосування та дози

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила ® (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин ® (трастузумаб).

Применение препарата Кадсила ® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила ® . Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила ® ). Замена препарата Кадсила ® на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Кадсила ® составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной капельной инфузии.

Терапию препаратом Кадсила ® следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 минут после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.

Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 минут, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 минут после окончания инфузии.

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила ® при появлении у пациента признаков инфузионной реакции.

В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила ® следует полностью прекратить.

Лекарственные препараты для терапии возможных инфузионных реакций аллергического/анафилактического типа, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Кадсила ® необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Коррекция дозы

Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила ® . Соответствующие рекомендации приведены ниже в Таблицах 1-5.

Если дозу препарата Кадсила ® пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.

Побічні дії

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями являются повышение температуры тела, тромбоцитопения, рвота, боли в животе, тошнота, запор, диарея, одышка и пневмонит.

Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями являются кровотечения (в том числе носовое кровотечение), повышение активности печеночных аминотрансфераз, повышенная утомляемость, костно-мышечная боль, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями 3 и 4 степеней тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE), версия 3.0, являются тромбоцитопения, повышенная утомляемость, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, гипокалиемия, костно-мышечные боли и нейтропения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10),частые (≥1/100 и

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – тромбоцитопения, анемия; часто – нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы : часто – лекарственная гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания : очень часто – гипокалиемия.

Нарушения психики : очень часто – бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы : очень часто – периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; часто – нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.

Нарушения со стороны сердца: часто – дисфункция левого желудочка.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – кровотечения; часто – повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто – пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто – диспепсия, кровоточивость десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь; часто – зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто – периферические отеки; нечасто – экстравазация в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто – повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто – инфузионные реакции.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ)

Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила ® повышение активности аминотрансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 28% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила ® .

Повышение активности АСТ и АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4.1% и 2.8% пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле).

Как правило, нарушения функции печени ≥3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила ® в рекомендуемой или сниженной дозе.

Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC, площадь под кривой «концентрация-время»), суммарной экспозиции, максимальной концентрации (C макс ) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови или от C макс DM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила ® составила 2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0.3%, как правило, в начале лечения (на 1-2 цикле).

Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: «приливы», озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.

Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила ® составила 4.5%. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались очень редко, случаев 4 степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Частота реакций гиперчувствительности составила 2.6%, при этом реакций гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести не зарегистрировано. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) при терапии препаратом Кадсила ® составила 31.4%.

Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм 3 ), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-ой день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (≥75000/мм 3 ) к моменту следующего введения препарата Кадсила ® . Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов – выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 и 4 степени (3) на фоне терапии препаратом Кадсила ® составила 11.3%.

Частота тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составила 1.7%. У пациентов – выходцев из стран Азии данный показатель составил 1%.

Иммуногенность

Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин.

При применении препарата Кадсила ® у 5.3% пациентов обнаруживались антитела к трустузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения препарата. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена.

Экстравазация

При применении препарата Кадсила ® наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 часов после инфузии и обычно были легкой степени тяжести.

При проведении инфузии препарата Кадсила ® следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила ® отсутствует.

лікарська взаємодія

Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила ® из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).

Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.

Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила ® до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 периода полувыведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).

Если терапию препаратом Кадсила ® нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении c мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Передозування

Антидот для лечения передозировки препаратом Кадсила ® неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила ® необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения.

Сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила ® , большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.

Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила ® не установлены.

Умови зберігання

Хранить при температуре 2-8°С.

Термін придатності

3 роки.

Діюча речовина

трастузумаб емтанзін

Похожее видео

Дополнительная информация

Только у нас Вы всегда сможете заказать и купить (с оплатой при получении) Кадсила лиоф.д/р-ра д/инф. 100мг фл. в любой город Украины (Киев, Винница, Кропивницкий (Кировоград), Полтава, Харьков, Днепр (Днепропетровск), Луганск, Ровно, Херсон, Донецк, Луцк, Симферополь, Хмельницкий, Житомир, Львов, Сумы, Черкассы, Запорожье, Николаев, Тернополь, Чернигов, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Черновцы и другие города). Мы отправляем нашу продукцию день-в-день или на следующий рабочий день. Будьте здоровы!