Купить Азурикс таблетки покрыт.плен.об. 120 мг 30 шт.

Фармакологическое действие

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа угнетения (Кі) invitro составляет <1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза,оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.Клиническая эффективность и безопасность:
Подагра
Эффективность препарата фебуксостата подтверждена в ІІІ фазе трех основных исследований (2 основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), включающих 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований ІІІ фазы фебуксостатболее эффективно снижал плазменную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS III фазы, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата, первичной конечной точкой эффективности стала доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Исследование APEX. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола ІІІ фазы (AllopurinolandPlacebo-ControlledEfficacyStudyofFebuxostat — APEX) длилось 28 нед. Всего рандомизированы 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостатв дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебурсостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки (n=134) и аллопуринол (в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=258) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).
Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатв дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатв дозе 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в снижении плазменной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1).
Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (TheFebuxostatAllopurinolControlledTrial, FACT) III фазы — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование продолжительностью 52 нед. Всего рандомизированы 760 пациентов на группы: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=256), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253).
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов (фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатв дозе 120 мг 1 раз в сутки) по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг относительно снижения и поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Таблица 1
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) при трех последних ежемесячных визитах

Исследование

фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки

фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки

Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки1

APEX (28 нед)

48%* (n=262)

65%*, # (n=269)

22% (n=268)

FACT (52 нед)

53%* (n=255)

62%* (n=250)

21% (n=251)

Объединенные результаты

51%* (n=517)

63%*, # (n=519)

22% (n=519)

1Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n=10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), в ходе анализа были объединены.
*р<0,001 по сравнению с аллопуринолом; #p<0,001 по сравнению с дозой 80 мг.
Фебуксостат быстро снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на 2-й неделе исследования и сохранялось в дальнейшем во время лечения.
Исследование CONFIRMS. Рандомизированное контролируемое исследование III фазы CONFIRMS продолжительностью 26 нед проводили для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего рандомизированы 2269 пациентов: фебуксостат в дозе 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 нед.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% — для фебуксостата 80 мг и 42% — для аллопуринола 300/200 мг соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостат у 44% (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг 1 раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.
При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев не отмечено, независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).
Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался <6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл
Исходную концентрацию мочевой кислоты ≥10 мг/дл в сыворотке крови отмечали примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты <6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах фебуксостат у 41% (80 мг 1 раз в сутки), 48% (120 мг 1 раз в сутки) и 66% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит), в группе с исходной плазменной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49% (125/254) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки — 31% (72/230 соответственно).
Клинические результаты: процент пациентов, которым требуется терапия по поводу приступов подагры
Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковыми пациентов, применявших фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. У 46–55% пациентов проводили лечение приступов подагры с 8-й и с 28-й недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 нед испытаний (24–28 нед), отмечены у 15% (фебуксостат 80 и 120 мг), 14% (аллопуринол 300 мг) и 20% (плацебо) пациентов.
Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковых участников двух терапевтических групп, применявших фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов повысилась и со временем постепенно снизилась (64 и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-й по 52-ю неделю). Приступы подагры в течение последних 4 нед испытаний (49–52 нед) зарегистрированы у 6–8% (фебуксостат 80 и 120 мг) и 11% (аллопуринол 300 мг) пациентов.
Доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу обострений подагры (исследование APEX и FACT), была меньше в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до <6,0; <5,0 или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 нед лечения (с 20–24-й по 49–52-ю неделю).
Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры (1 день каждые 6 мес), составила 31 и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, между группами, которые применяли фебуксостат 80 и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования
Исследование EXCEL (C 02-021). Исследование EXCEL является 3-летним открытым мультицентровым рандомизированным расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности III фазы, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования III фазы (APEX или FACT). Всего в исследование включено 1086 пациентов: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69% пациентов коррекции терапии для достижения окончательного стабильного результата не требовалось. Пациентов, концентрация мочевой кислоты в плазме крови у которых при трехкратном последовательном измерении составляла >6,0 мг/дл, исключали из исследования.
Уровень концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменилась (например, у 91 и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах 80 и 120 мг соответственно, уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови составляла <6,0 мг/дл на 36-й месяц).
По данным 3-летнего наблюдения, у менее чем 4% пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24-й и 30–36-й месяц (то есть более чем у 96% пациентов необходимость в лечении в связи с приступами подагры отсутствует).
У 46 и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг соответственно 1 раз в сутки, отмечалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса.
Исследование FOCUS (TMX-01-005) — 5-летнее открытое мультицентровое расширенное исследование безопасности II фазы, которое проводилось с участием пациентов, закончивших применять фебуксостат на протяжении 4 нед в двойной дозировке в слепом испытании TMX-01-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты на уровне <6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентам требовалась коррекция дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время последнего визита составила >80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата.
В ІІІ фазе клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, фиксировали незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл).
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
Эффективность и безопасность применения препарата фебуксостат для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.
FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1) двойное слепое опорное исследования III фазы, проведенное для сравнения фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозе 200–300 мг/сут (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой AUC мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC) с 1-го по 8-й день каждая.
В исследование включили 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающими химиотерапию со средней/высокой степенью риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1–8 мг•ч/дл было значительно ниже при приеме фебуксостат (514,0±225,71 по сравнению с 708,0±234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95% доверительный интервал (ДИ) –238,600... –154,988]; p=0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостат, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостат и аллопуринолом не было (–0,83±26,98 по сравнению с –4,92±16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95% ДИ –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не отмечено (8,1 и 9,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; относительный риск (ОР) 0,875 [95% ДИ 0,4408–1,7369]; p=0,8488) и клинической картины синдрома распада опухоли не было (1,7 и 1,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; ОР 0,994 [95% ДИ 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% — по сравнению с 6,4% для фебуксостат и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения фебуксостат и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.
Доклинические данные по безопасности
Описанные эффекты препарата, отмеченные в ходе клинических исследований при экспозиции, во много раз превышает максимальную экспозицию у человека.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Статистически достоверное повышение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря (переходно-клеточной папилломы и карциномы) отмечалось только у самцов крыс в группе применения максимальной дозы (примерно в 11 раз превышала экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Вероятного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Указанные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.
В стандартных исследованиях на генотоксичность не отмечали биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата.
Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут перорально не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.
Данных о нарушениях фертильности, тератогенных эффектах или вредном воздействии на плод не получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, у крыс отмечали усиление токсичности для самки с последующим снижением показателя отлучения от грудного вскармливания и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека, тератогенных эффектов препарата не отмечали.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев Cmax и AUC повышались пропорционально дозе после одно- и многократного применения фебуксостата в дозах 10–120 мг. При дозах 120–300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный Т½ фебуксостата составлял примерно 5–8 ч.
Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax [время достижения Cmax] — 1,0–1,5 ч) и хорошо (84%) всасывается. При одно- и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmaxсоответственно составляет 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax снижалась на 49 и 38%, а AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.
Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были выявлены у человека в плазме крови. Исследования invitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP А1, CYP А2, CYP 2С8 и CYP 2С9, тогда как фебуксостатаглюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.
Выведение. Фебуксостат выделяется из организма печенью и почками. После приема внутрь 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостата (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).
Особые группы больных. Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено изменений Сmaxфебуксостата у больных с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг/ч/мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг/ч/мл — у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекции дозы лекарственного средства не требуется.
Нарушение функции печени. При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у больных с легкой и средней (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований лекарственного средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.
Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостат не отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном пероральном применении фебуксостатCmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако Cmax и AUC, скорригированные по массе тела, были сходны для обеих групп, поэтому изменения дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Азурикс таблетки покрыт.плен.об. 120 мг 30 шт. инструкция на украинском

Фармакологическое действие	Показания
Противопоказания	Особые указания
Способ применения и дозы	Побочные действия
Лекарственное взаимодействие	Передозировка
Условия хранения	Действующее вещество
Похожее видео

Фармакологічна дія

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється при такій реакції: гипоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат - похідне 2-арілтіазола. Його терапевтична дія пов'язана зі зниженням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного придушення ксантиноксидази. Фебуксостат - це потужний і селективний непуріновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його константа гноблення (Кі) invitro становить <1 нМ. Показано, що фебуксостат в значній мірі пригнічує активність як окисленої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат на впливає на інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, такі як гуаніндезаміназа, гіпоксантінгуанінфосфорібозілтрансфераза, оротідінмонофосфатдекарбоксілаза або пуріннуклеозідфосфорілаза.Клініческая ефективність і безпеку:
подагра
Ефективність препарату фебуксостата підтверджена в ІІІ фазі трьох основних досліджень (2 основних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), що включають 4101 пацієнта з гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень ІІІ фази фебуксостатболее ефективно знижував плазмову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні в порівнянні з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 міс концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л). У додатковому дослідженні CONFIRMS III фази, результати якого стали доступні після першої реєстрації препарату, первинної кінцевої точкою ефективності стала частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в плазмі крові не перевищувала 6,0 мг / дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів.
Дослідження APEX. Рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове дослідження ефективності фебуксостата з контролем плацебо і алопуринолу ІІІ фази (AllopurinolandPlacebo-ControlledEfficacyStudyofFebuxostat - APEX) тривало 28 тижнів. Всього рандомізовані 1 072 пацієнта: плацебо (n = 134), фебуксостатв дозі 80 мг 1 раз на добу (n = 267), фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз на добу (n = 269), фебурсостат в дозі 240 мг 1 раз на добу (n = 134) і алопуринол (в дозі 300 мг 1 раз на добу (n = 258) у пацієнтів з вихідною сироваткової концентрацією креатиніну> 1,5 мг / дл або 100 мг 1 раз на добу (n = 10) у пацієнтів з вихідної сироваткової концентрацією креатиніну> 1,5 і ≤2,0 мг / дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (в 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).
Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування фебуксостатв дозі 80 мг 1 раз на добу і фебуксостатв дозі 120 мг 1 раз на добу в порівнянні з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в зниженні плазмової концентрації сечової кислоти <6 мг / дл (357 мкмоль / л) (табл. 1).
Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостата з аллопуринол-контролем (TheFebuxostatAllopurinolControlledTrial, FACT) III фази - рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове дослідження тривалістю 52 тижнів. Всього рандомізовані 760 пацієнтів на групи: фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз на добу (n = 256), фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз на добу (n = 251) і алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n = 253).
Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів (фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз на добу і фебуксостатв дозі 120 мг 1 раз на добу) в порівнянні з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг щодо зниження і підтримки сироваткової концентрації сечової кислоти <6 мг / дл (357 мкмоль / л).
У табл. 1 представлені результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.
Таблиця 1
Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) при трьох останніх щомісячних візити

дослідження

фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз на добу

фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз на добу

Алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу 1

APEX (28 тижнів)

48% * (n = 262)

65% *, # (n = 269)

22% (n = 268)

FACT (52 тижнів)

53% * (n = 255)

62% * (n = 250)

21% (n = 251)

Об'єднані результати

51% * (n = 517)

63% *, # (n = 519)

22% (n = 519)

1Результати серед пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n = 10: пацієнти з вихідною сироваткової концентрацією креатиніну> 1,5 і ≤2,0 мг / дл) або 300 мг 1 раз на добу (n = 509), в ході аналізу були об'єднані.
* Р <0,001 у порівнянні з алопуринолом; #p <0,001 у порівнянні з дозою 80 мг.
Фебуксостат швидко знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти, причому цей ефект зберігався протягом тривалого часу. Зниження концентрації сечової кислоти в плазмі <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) зазначалося вже на 2-му тижні дослідження і зберігалося в подальшому під час лікування.
Дослідження CONFIRMS. Рандомізоване контрольоване дослідження III фази CONFIRMS тривалістю 26 тижнів проводили для оцінки безпеки та ефективності фебуксостата в дозах 40 і 80 мг в порівнянні з алопуринолом в дозах 300 і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикемією. Всього рандомізовані 2269 пацієнтів: фебуксостат в дозі 40 мг 1 раз на добу (n = 757), фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз на добу (n = 756) і алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n = 756). Не менш 65% пацієнтів мали порушення функції нирок легкого та середнього ступеня (з кліренсом креатиніну 30-89 мл / хв). Профілактика нападів подагри була обов'язковою протягом 26 тижнів.
Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) в останній візит склала 45% для фебуксостата 40 мг, 67% - для фебуксостата 80 мг і 42% - для алопуринолу 300/200 мг відповідно.
Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з порушенням функції нирок
У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (з вихідної сироваткової концентрацією креатиніну> 1,5 і ≤2,0 мг / дл). Таким пацієнтам, рандомізованих в групу алопуринолу, дозу препарату знижували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах фебуксостат у 44% (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг 1 раз на добу) і 60% (240 мг 1 раз на добу) пацієнтів в порівнянні з 0% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.
При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні концентрації в сироватці крові сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців не відзначено, незалежно від функціонального стану нирок (58% в групі з нормальною функцією нирок і 55% в групі з важким порушенням функції нирок).
Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективніше: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався <6,0 мг / дл у порівнянні з алопуринолом 300/200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня (65% випробовуваних).
Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з сироваткової концентрацією сечової кислоти ≥10 мг / дл
Вихідну концентрацію сечової кислоти ≥10 мг / дл в сироватці крові відзначали приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <6 мг / дл в останні 3 візиту) була досягнута в групах фебуксостат у 41% (80 мг 1 раз на добу), 48% (120 мг 1 раз на добу) і 66% (240 мг 1 раз на добу) пацієнтів в порівнянні з 9% в групі алопуринолу 300/100 мг 1 раз на добу і 0% в групі плацебо.
За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (з сироваткової концентрацією сечової кислоти <6,0 мг / дл в останній візит), в групі з початковою плазмової концентрацією сечової кислоти ≥10 мг / дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, склала 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу - 49% (125/254) і алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу - 31% (72/230 відповідно).
Клінічні результати: відсоток пацієнтів, яким потрібна терапія з приводу нападів подагри
Дослідження APEX. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду дані пацієнтів з терапевтичної групи фебуксостата 120 мг (36%), яким була потрібна терапія в зв'язку з нападами подагри, порівнювали з такими пацієнтів, які отримували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 300 мг (23%) або плацебо (20%). Частота нападів була вище після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. У 46-55% пацієнтів проводили лікування нападів подагри з 8-ї і з 28-го тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4 тижнів випробувань (24-28 тижнів), відзначені у 15% (фебуксостат 80 і 120 мг), 14% (алопуринол 300 мг) і 20% (плацебо) пацієнтів.
Дослідження FACT. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду дані пацієнтів з терапевтичної групи фебуксостата 120 мг (36%), яким була потрібна терапія в зв'язку з нападами подагри, порівнювали з таких учасників двох терапевтичних груп, які отримували фебуксостат 80 мг (22%) або алопуринол 300 мг ( 21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів підвищилася і з часом поступово знизилася (64 і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8-ї по 52-й тиждень). Напади подагри протягом останніх 4 тижнів випробувань (49-52 тижні) зареєстровані у 6-8% (фебуксостат 80 і 120 мг) і 11% (алопуринол 300 мг) пацієнтів.
Частка пацієнтів, яким потрібне лікування з приводу загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була менше в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування знижувалася до <6,0; <5,0 або <4,0 мг / дл у порівнянні з групами, в яких середній рівень сечової кислоти становив ≥6,0 мг / дл в останні 32 тижнів лікування (з 20-24-й по 49-52-й тиждень ).
Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, яким потрібне лікування з приводу нападів подагри (1 день кожні 6 міс), склала 31 і 25% в групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей в співвідношенні пацієнтів, яким потрібне лікування з приводу нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 і 40 мг, не відзначалося.
Довгострокові розширені відкриті дослідження
Дослідження EXCEL (C 02-021). Дослідження EXCEL є 3-річним відкритим мультицентрового рандомізованих розширеним аллопуринол-контрольованим дослідженням безпеки III фази, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження III фази (APEX або FACT). Всього в дослідження включено 1086 пацієнтів: фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз на добу (n = 649), фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз на добу (n = 292) або алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n = 145 ). Приблизно для 69% пацієнтів корекції терапії для досягнення остаточного стабільного результату не було потрібно. Пацієнтів, концентрація сечової кислоти в плазмі крові у яких при триразовому послідовному вимірі становила> 6,0 мг / дл, виключали з дослідження.
Рівень концентрації в сироватці крові сечової кислоти з плином часу не змінилася (наприклад, у 91 і 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат в дозах 80 і 120 мг відповідно, рівень концентрації сечової кислоти в сироватці крові становила <6,0 мг / дл на 36-й місяць).
За даними 3-річного спостереження, у менш ніж 4% пацієнтів, яким потрібне лікування з приводу нападів подагри, відзначено зниження частоти нападів подагри на 16-24-й і 30-36-й місяць (тобто більш ніж у 96% пацієнтів необхідність в лікуванні в зв'язку з нападами подагри відсутня).
У 46 і 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом в дозі 80 або 120 мг відповідно 1 раз на добу, зазначалося повне зникнення первинного пальпируемого тофуса.
Дослідження FOCUS (TMX-01-005) - 5-річне відкрите мультицентровое розширене дослідження безпеки II фази, яке проводилося за участю пацієнтів, які закінчили застосовувати фебуксостат протягом 4 тижнів у подвійній дозі в сліпому випробуванні TMX-01-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. У 62% пацієнтів для підтримки сироваткової концентрації сечової кислоти на рівні <6,0 мг / дл корекції дози не було потрібно, а 38% пацієнтам потрібна корекція дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.
Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в плазмі крові <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) під час останнього візиту склала> 80% (81-100%) для кожної з груп по дозі фебуксостата.
У ІІІ фазі клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, фіксували незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота цих змін схожа з такою для алопуринолу (4,2%). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл).
Синдром лізису пухлини (Сло)
Ефективність та безпечність застосування препарату фебуксостат для профілактики і лікування при Сло оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). фебуксостат продемонстрував найкращий і більш швидке дію щодо зниження рівня уратів в порівнянні з алопуринолом.
FLORENCE представляло собою рандомізоване (1: 1) подвійне сліпе опорна дослідження III фази, проведене для порівняння фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз на добу і алопуринолу в дозі 200-300 мг / добу (середня добова доза алопуринолу ± стандартне відхилення: 349,7 ± 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Відібрані пацієнти повинні були бути кандидатами на лікування алопуринолом або не мати доступу до расбуріказе. Первинні кінцеві точки представляли собою AUC сечової кислоти в сироватці крові (AUC sUA1-8) і зміна рівня креатиніну в сироватці крові (sC) з 1-го по 8-й день кожна.
У дослідження включили 346 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримують хіміотерапію з середньою / високим ступенем ризику розвитку Сло. Середнє значення AUC sUA1-8 мг • год / дл було значно нижче при прийомі фебуксостат (514,0 ± 225,71 у порівнянні з 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: -196,794 [95% довірчий інтервал ( ДІ) -238,600 ... -154,988]; p = 0,0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижче при застосуванні фебуксостат, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який інший час після цього часу. Статистично значущих відмінностей за середнім вмістом сироватковогокреатиніну (%) між фебуксостат і алопуринолом не було (-0,83 ± 26,98 у порівнянні з -4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % ДІ -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок статистично значущих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого Сло не відзначено (8,1 і 9,2% для фебуксостат і алопуринолу відповідно; відносний ризик (ВР) 0,875 [95% ДІ 0,4408-1,7369]; p = 0,8488) і клінічної картини синдрому розпаду пухлини не було (1,7 і 1,2% для фебуксостат і алопуринолу відповідно; ОР 0,994 [95% ДІ 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000) . Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій склала 67,6% в порівнянні з 64,7% і 6,4% - в порівнянні з 6,4% для фебуксостат і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував найкращий і більш швидке дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні з алопуринолом. Дані для порівняння фебуксостат і расбурікази в даний час відсутні. Ефективність та безпечність фебуксостата не встановлені для пацієнтів з гострим важким Сло, наприклад пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.
Доклінічні дані з безпеки
Описані ефекти препарату, відмічені в ході клінічних досліджень при експозиції, у багато разів перевищує максимальну експозицію у людини.
Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності
Статистично достовірне підвищення частоти виникнення пухлин сечового міхура (перехідно-клітинної папіломи і карциноми) відзначалося тільки у самців щурів в групі застосування максимальної дози (приблизно в 11 разів перевищувала експозицію у людини) і було пов'язане з відкладенням ксантинових кристалів. Ймовірного підвищення частоти розвитку інших пухлин в дослідженнях на самцях і самках мишей і щурів не виявлено. Зазначені зміни розглядалися як прояв особливостей метаболізму пуринів і складу сечі і клінічного значення не мали.
У стандартних дослідженнях на генотоксичность не спостерігалося біологічно значущих генотоксичних ефектів фебуксостата.
Фебуксостат в дозах до 48 мг / кг / добу перорально не впливав на фертильність і репродуктивну функцію у самців і самок щурів.
Даних про порушення фертильності, тератогенні ефекти або шкідливий вплив на плід не отримано. При експозиції, в 4,3 рази перевищує рекомендовану для людини, у щурів відзначали посилення токсичності для самки з подальшим зниженням показника відлучення від грудного вигодовування і уповільненням розвитку потомства. У дослідженнях на вагітних щурах при експозиції, в 4,3 рази перевищує рекомендовану для людини, і на вагітних кроликах при експозиції, в 13 разів перевищувала рекомендовану для людини, тератогенні ефекти препарату не спостерігалося.
Фармакокінетика.У здорових добровольців Cmax і AUC підвищувалися пропорційно дозі після одноразового і багаторазового застосування фебуксостата в дозах 10-120 мг. При дозах 120-300 мг збільшення AUC було більше, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10-240 мг кожні 24 год накопичення фебуксостата не відзначалося. Передбачуваний середній термінальний Т½ фебуксостата становив приблизно 5-8 ч.
Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики / фармакодинаміки за даними, отриманим за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, які застосовували фебуксостат в дозах 40-240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів були схожі з такими у здорових добровольців, які, отже, є гарною моделлю для оцінки фармакокінетики / фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.
Всмоктування.Фебуксостат швидко (tmax [час досягнення Cmax] - 1,0-1,5 год) і добре (84%) всмоктується. При одно- і багаторазових доз фебуксостата перорально в дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу Cmaxсоответственно становить 2,8-3,2 і 5,0-5,3 мкг / мл. Абсолютну біодоступність фебуксостата не аналізували. При багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні в дозі 120 мг в поєднанні з жирною їжею Cmax знижувалася на 49 і 38%, а AUC - на 18 і 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значимими змінами ступеня зниження рівня сечової кислоти в плазмі крові (при багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг). Таким чином, лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Розподіл.Передбачуваний обсяг розподілу в рівноважному стані (Vss / F) для фебуксостата змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування в дозі 10-300 мг. Ступінь зв'язування з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при збільшенні дози з 80 до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостата ступінь зв'язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91%.
Метаболізм.Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон'югації з участю урідінфосфатглюконілтрансферази (УДФ-глюконілтрансферази) і окислення з участю ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Всього описано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіту фебуксостата; 3 з них були виявлені у людини в плазмі крові. Дослідження invitro на мікросомах печінки людини показали, що ці окислені метаболіти утворюються переважно під дією CYP А1, CYP А2, CYP 2С8 та CYP 2С9, тоді як фебуксостатаглюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюконілтрансферази 1А1, 1А8, 1А9.
Виведення.Фебуксостат виділяється з організму печінкою і нирками. Після прийому внутрішньо 14-фебуксостата в дозі 80 мг приблизно 49% виводилося з сечею в незміненому вигляді фебуксостата (3%), ацилглюкуроніду (30%), відомих окислених метаболітів і їх кон'югатів (13%) та інших невідомих метаболітів (3%). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% виводилося з калом у вигляді незмінного фебуксостата (12%), ацилглюкуроніду (1%), відомих окислених метаболітів і їх кон'югатів (25%) та інших невідомих метаболітів (7%).
Особливі групи хворих.Ниркова недостатність.При багаторазовому застосуванні фебуксостат в дозі 80 мг не відзначено змін Сmaxфебуксостата у хворих з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостата збільшувалася приблизно в 1,8 рази від 7,5 мкг / год / мл у хворих з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг / год / мл - у осіб з тяжкою нирковою недостатністю. Cmax і AUC активних метаболітів підвищувалися в 2 і 4 рази відповідно. Однак пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, середнього або важкого ступеня корекції дози лікарського засобу не потрібно.
Порушення функції печінки. При багаторазовому застосуванні фебуксостат в дозі 80 мг не відзначено істотних змін Сmax і AUC фебуксостата і його метаболітів у хворих з легкою та середньою (клас А і В за шкалою Чайлда - П'ю) ступенем печінкової недостатності в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Досліджень лікарського засобу у хворих з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда - П'ю) не проводилось.
Вік. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостат не відзначено істотних змін AUC фебуксостата і його метаболітів у пацієнтів похилого віку, порівняно з молодими здоровими добровольцями.
Підлога.При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостатCmax і AUC фебуксостата у жінок були відповідно на 24 і 12% вище, ніж у чоловіків. Однак Cmax і AUC, скориговані за масою тіла, були подібні для обох груп, тому зміни дози фебуксостата в залежності від статі не потрібна.

показання

Лікування хронічної гіперурикемії у пацієнтів із захворюваннями, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів, в тому числі при наявності тофусів і / або подагричного артриту в даний час або в анамнезі.
Азурікс в дозі 120 мг
Лікування і профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, що піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком Сло.
Азурікс показаний дорослим пацієнтам.

Протипоказання

Гиперчувствительность к активному веществу или любому другому вспомогательному компоненту препарата.

особливі вказівки

Сердечно-сосудистые заболевания
Лечение хронической гиперурикемии. Фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов с ИБС или застойной сердечной недостаточностью.
В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостата в сравнении с группой аллопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-PlateletTrialists' Collaboration — APTC) (определение конечных точек в группе сочетанного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC), в том числе с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода; 1,3 по сравнению с 0,3 случая на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC), о которых сообщалось в исследованиях, в комбинированных исследованиях ІІІ фазы (исследование APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений, о которых сообщалось, составила 1,2 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Факторами риска у таких пациентов являлись заболевания, возникшие в результате атеросклероза и/или инфаркта миокарда, или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛО
Пациенты, подвергающиеся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО и применяющие фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.
Аллергия на лекарственные средства/гиперчувствительность. В рамках постмаркетингового наблюдения были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе угрожающем жизни синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и об острых анафилактических реакциях/шоке. В большинстве случаев они возникали в течение 1-го месяца применения фебуксостата. У нескольких больных отмечали нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также им требуется наблюдение относительно развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности применение фебуксостата следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у больного возникли аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано.
Обострение (приступ) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВП или колхицин на период не менее 6 мес для профилактики приступов подагры. При развитии приступа на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры снижаются.
Отложения ксантинов. У пациентов с ускоренным образованием уратов (например на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша — Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостат при СЛО. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостата при таком состоянии препарат не показан пациентам.
Меркаптопурин/азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов, получающих меркаптопурин/азатиоприн.
Если одновременного применения нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина/азатиоприна для избежания возможных гематологических эффектов.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостата у этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.
Теофиллин. Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не продемонстрировало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данные о применении фебуксостата в дозе120 мг отсутствуют.
Заболевания печени. В ходе комбинированной III фазы клинических исследований, у 5,0% пациентов, применявших фебуксостат, отмечены незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.
Заболевания щитовидной железы. У 5,5% больных, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл), поэтому препарат следует с осторожностью назначать лицам с нарушением функции щитовидной железы.
Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, препарат противопоказан.
Применение в период беременности и кормления грудью. Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенційний ризик для людини невідомий. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата противопоказано в период беременности.
Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие новорожденных, находящихся на грудном вскармливании. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата в период кормления грудью противопоказано.
Фертильность. Исследования фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестна.
Діти. Применение фебуксостата у детей (в возрасте до 18 лет) не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушении четкости зрения на фоне применения фебуксостата, поэтому больным, применяющим фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных явлений.

Спосіб застосування та дози

Подагра. Рекомендуемая доза Азуриксасоставляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, дозу Азурикса можно повысить до 120 мг 1 раз в сутки.
Эффект лекарственного средства наступает довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 нед. Цель лечения — снижение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 мес.
СЛО. Рекомендуемая доза Азуриксасоставляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Применение Азурикса следует начинать за 2 дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 сут; однако терапию можно продлить до 9 сут в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.
Ниркова недостатність. Больным с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.
Нарушение функции печени. Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.
Подагра: при нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.
СЛО. Из опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекции дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.
Больные пожилого возраста. Для этой категории пациентов коррекции дозы не требуется.
Больные, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостата у этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.
Способ применения
Для перорального застосування.
Азурикс применяется перорально независимо от приема пищи.

Побічні дії

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, применявшие дозу от 10 до 300 мг) и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, высыпания и отеки. Эти реакции были в большинстве случаев легкой и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового наблюдения были сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности к фебуксостату, некоторые из них сопровождались системными реакциями.
В табл. 2 указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания), возникавшие в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, и классифицированы следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).
Таблица 2
Побочные реакции, возникавшие в ІІІ фазе комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения

З боку імунної системи

Редко: анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение уровня тиреостимулирующего гормона крови

З боку органу зору

Редко: нечеткость зрения

Со стороны питания и обмена веществ

Часто***: обострение (приступы) подагры
Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела
Редко: уменьшение массы тела, повышение аппетита, анорексия

Со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница
Редко: нервозность

Со стороны нервной системы и органов чувств

Часто: головная боль
Нечасто: головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкуса, повышение болевого порога, ослабление обоняния

Со стороны органа слуха и лабиринта

Редко: шум в ушах

З боку серцево-судинної системи

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонения от нормы на ЭКГ, АГ, приливы с ощущением жара
Для фебуксостата в дозе 120 мг: блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия, кровотечение (см. раздел СЛО)

З боку дихальної системи

Нечасто: одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель

Со стороны пищеварительной системы

Часто: диарея**, тошнота
Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частая дефекация, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике
Редко: панкреатит, язвы в области рта

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часто: нарушение функции печени**
Нечасто: желчнокаменная болезнь
Редко: гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*

Со стороны кожи и ее производных

Часто: высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения)
Нечасто: дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистая сыпь, макулопапулезные и папулезные высыпания
Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса — Джонсона*, ангионевротический отек*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованная сыпь (серьезная)*, эритема, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикулезные высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания*, эритематозные высыпания, кореподобная сыпь, алопеция, повышенное потоотделение

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Нечасто: боль в суставах, артрит, боль в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит
Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, костно-мышечная скованность

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Нечасто: почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакиурия, протеинурия
Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, частые позывы к мочеиспусканию

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: нарушение эрекции

Со стороны организма в целом

Часто: отеки
Нечасто: повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди
Редко: жажда

Дополнительные методы исследований

Нечасто: повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня ТГ в крови, повышение уровня ХС в крови, снижение гематокрита, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровня калия в крови.
Редко: повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, уменьшение количества эритроцитов в крови, повышение уровня ЩФ в крови

*Побочные реакции отмечены в пределах посмаркетингового анализа.
**Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, отмечены во время клинических исследований и развивались чаще у больных, получавших сопутствующую терапию колхицином.
***См. раздел ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА относительно частоты приступов подагры, возникавших в ІІІ фазе индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.
Описание отдельных побочных реакций
В рамках постмаркетингового наблюдения были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующими кожными высыпаниями с буллезным поражением кожи или слизистой оболочки и раздражением слизистой оболочки глаза. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированной макулопапулезной сыпи, генерализованного или эксфолиативного высыпания, тромбоцитопении и поражения отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит).
Обострение (приступы) подагры обычно отмечают вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.
СЛО
Резюме профиля безопасности
В ходе рандомизированного двойного слепого опорного исследования ІІІ фазы FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), только у 22 (6,4%) пациентов развивались побочные реакции, а именно у 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени. В целом, в ходе исследования FLORENCE любых дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата у пациентов с подагрой не было, за исключением трех нижеперечисленных побочных реакций (см. табл. 2).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия; иногда — кровотечения.
Сообщения о возможных побочных реакциях. Сообщения о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играют важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск в отношении данного лекарственного средства.

лікарська взаємодія

Меркаптопурин/азатиоприн. В соответствии с механизмом действия фебуксостата, состоящем в способности подавлять ксантиноксидазу, его одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследований взаимодействия фебуксостата с препаратами, которые метаболизируютсяксантиноксидазой, не проводилось.
Данных по безопасности их одновременного применения при цитотоксической терапии нет.
В ходе исследования пациентам с СЛО с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия «лекарственный препарат — лекарственный препарат» и «лекарственный препарат — заболевание» не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, при сочетанном их назначении, исключать нельзя.
Розиглитазон/субстраты CYP 2C8. Фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2C8 invitro. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев параллельное введение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и 4 мг розиглитазона в однократной дозе не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP 2C8 invivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP 2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.
Теофиллин. Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, отмечаемое при других ингибиторах ксантиноксидазы. Результаты показали, что одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данные о применении фебуксостата в дозе 120 мг отсутствуют.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостата зависит от активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВП и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки отмечено усиление действия фебуксостата (Cmax составляет 28%, AUC — 41%, Т½ — 26%). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением выраженности и повышением частоты побочных реакций. Таким образом, фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.
Ингибиторы глюкуронизации. Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 нед одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин. Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов. Также не требуется корригировать дозу фебуксостата при сочетанном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP 2D6. По данным, полученным invitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата, отмечено увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP 2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата invivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP 2D6 нет необходимости изменять их дозы.
Антацидные средства. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается торможение всасывания фебуксостата (примерно на 1 ч) и снижение Cmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Передозування

У разі передозування показана симптоматична і підтримуюча терапія.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Діюча речовина

Фебуксостат

Похожее видео

Дополнительная информация

Только у нас Вы всегда сможете заказать и купить (с оплатой при получении) Азурикс таблетки покрыт.плен.об. 120 мг 30 шт. в любой город Украины (Киев, Винница, Кропивницкий (Кировоград), Полтава, Харьков, Днепр (Днепропетровск), Луганск, Ровно, Херсон, Донецк, Луцк, Симферополь, Хмельницкий, Житомир, Львов, Сумы, Черкассы, Запорожье, Николаев, Тернополь, Чернигов, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Черновцы и другие города). Мы отправляем нашу продукцию день-в-день или на следующий рабочий день. Будьте здоровы!