Купить Актемра раствор для подкожн. введения 162 мг/0,9 мл шприц-тюбики 4 шт

Механизм действия 

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физио-логических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований. 
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей. 
Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА) 
Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых клинических исследованиях. Во всех исследованиях через 6 месяцев ответы АКР 20, 50 и 70 (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) отмечались чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии БПВП. Эффективность не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях. 
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП. 
Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР 70 сохранялся на протяжении 24 недель и более). 
Рентгенологическая оценка 
У пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. 
У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии. 
Показатели качества жизни 
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36. 
Лабораторные показатели 
Тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо (рПосле введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений. 
Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите (сЮИА) 
Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. Участвовало 112 детей в возрасте от 2 лет (75 детей были рандомизированы в группу тоцилизумаба, а 37 — в группу плацебо). После 12 недели или с момента ухудшения пациенты получали тоцилизумаб в открытом расширенном периоде исследования в дозе из расчета на массу тела. 
Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших по крайней мере 30% улучшения по АКР при ЮИА (ответ АКР 30 при ЮИА) при отсутствии лихорадки на 12 неделе. 85% пациентов, получавших тоцилизумаб, и 24.3% пациентов, получавших плацебо, достигли этой конечной точки (рСистемные эффекты 
У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (рНаблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (рСнижение дозы глюкокортикостероидов 
У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших глюкокортикостероиды исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу глюкокортикостероидов как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА или возникновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы глюкокортикостероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе, и ответы АКР не изменялись. 
Показатели качества жизни 
На 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на ≥0.13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо — 77% против 19%, соответственно (рЛабораторные показатели 
Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание Hb было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение Hb в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% в группе плацебо (рДоля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо — 90% против 4% (рПосле введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А. 
Доклинические данные безопасности 
Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака. В соответствии с этим при проведении шестимесячных исследований по изучению хронической токсичности на яванских макаках и мышах с недостаточностью ИЛ-6 нарушения пролиферации не наблюдалось. 
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными. 
Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено. 
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода. 
Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. 
Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена. 
Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. 
Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития. 
Фармакокинетика 
Ревматоидный артрит 
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных РА, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 ч каждые 4 недели на протяжении 24 недель. 
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более чем дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и минимальной концентрации (Cmin) отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Максимальная концентрация (Cmax) увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно. 
Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — 35000±15500 мкг х ч/мл, Cmin и Cmax — 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.22 и 1.06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin(2.35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin, соответственно. 
Показатели AUC, Cmin и Cmax возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55500±14100 мкг х ч/мл, Cmin и Cmax 19.0±12.0 мкг/мл и 269±57 мкг/мл, соответственно. Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»). 
Для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — 13000±5800 мкг х ч/мл, Cmin и Cmax — 1.49±2.13 мкг/мл и 88.3±41.4 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.11 и 1.02, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin(1.96). Равновесное состояние для Cmax и AUC было достигнуто после первого введения и через 16 недель для Cmin. 
Системный ювенильный идиопатический артрит 
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 75 больных сЮИА, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг при массе тела ≥30 кг или 12 мг/кг при массе тела Характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC2нед — 32200±9960 мкг х ч/мл, Cmax и Cmin — 245±57.2 мкг/мл и 57.2±23.3 мкг/мл, соответственно. Коэффициент кумуляции для Cmin (12 нед/2 нед) — 3.2±1.3. Cmin тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отличались в группе пациентов с массой тела ≥30 кг и в группе пациентов с массой тела Распределение 
После внутривенного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере — 2.9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6.4 л. У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 0.94 л, в периферической камере — 1.6 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 2.54 л. 
Выведение 
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с РА и 7.1 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. 
Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации при РА. При РА зависимый от концентрации кажущийся t1/2 для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг один раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели — до 13 дней. При сЮИА t1/2 для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг и в дозе 12 мг/кг для детей с массой тела Фармакокинетика у особых групп пациентов 
Пациенты с печеночной недостаточностью 
Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. 
Пациенты с почечной недостаточностью 
Специальных исследований на больных с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства больных РА, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта Пол, раса, пожилой возраст 
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Механізм дії

Тоцілізумаб - рекомбінантні гуманізувати моноклональних антитіл до людського рецептора інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) з підкласу імуноглобулінів IgG1. Тоцілізумаб селективно зв'язується і пригнічує як розчинні, так і мембранні рецептори ІЛ-6 (sIL-6R і mIL-6R). ІЛ-6 є багатофункціональним цитокіном, що виробляються різними типами клітин, і бере участь в паракринной регуляції, системних фізіо-логічних і патологічних процесах, таких як стимуляція секреції Ig, активація Т-клітин, стимуляція вироблення білків гострої фази в печінці і стимуляція гемопоезу. ІЛ-6 залучений в патогенез різних захворювань, в тому числі запальних захворювань, остеопорозу і новоутворень.
Не можна виключити ймовірність негативного впливу тоцілізумаб на протипухлинну і захист організму. Не відома роль інгібування рецептора ІЛ-6 у розвитку пухлин.
Клінічна ефективність при ревматоїдному артриті (РА)
Ефективність тоцілізумаб (як в монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом (МТ) або базисними протизапальними препаратами (БПВП)) щодо зменшення суб'єктивних і об'єктивних ознак ревматоїдного артриту оцінювалася в 5 рандомізованих, подвійних сліпих, багатоцентрових клінічних дослідженнях. У всіх дослідженнях через 6 місяців відповіді АКР 20, 50 і 70 (за критеріями Американської Колегії ревматології, АКР) відзначалися частіше при терапії тоцілізумаб в дозі 8 мг / кг, ніж при терапії БПВП. Ефективність не залежала від наявності або відсутності ревматоїдного фактора, віку, статі, расової приналежності, числа попередніх курсів лікування або стадії захворювання. Відповідь на терапію виникав швидко (вже на другому тижні), в подальшому посилювався і зберігався більше 3 років в триваючих відкритих розширених дослідженнях.
У пацієнтів, які отримували тоцілізумаб в дозі 8 мг / кг, істотно знижувався індекс активності захворювання за шкалою DAS28 в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо + БПВП. Число пацієнтів, які досягли клінічної ремісії (DAS28Хорошій або задовільну відповідь по критеріям EULAR відзначався частіше у пацієнтів, які отримували тоцілізумаб, ніж отримували плацебо + БПВП.
Через 2 роки терапії тоцілізумаб / МТ у 14% пацієнтів спостерігалося значне клінічний відповідь (АКР 70 зберігався на протязі 24 тижнів і більше).
рентгенологічна оцінка
У пацієнтів з неадекватною відповіддю на лікування МТ проводилась рентгенологічна оцінка гальмування деструкції суглобів.
У 83% пацієнтів, які отримували терапію тоцілізумаб / МТ протягом року, не з'являлися прогресування деструкції суглобів (зміна сумарного індексу Шарпа дорівнює нулю або менше) в порівнянні з 67% пацієнтів, які отримували плацебо / МТ. Даний результат зберігався на протязі 2 років терапії. У 93% пацієнтів було відсутнє прогресування деструкції суглобів між 52 і 104 тижнями терапії.
Показники якості життя
У пацієнтів, які отримували тоцілізумаб в дозі 8 мг / кг (монотерапія або в поєднанні з БПВП), в порівнянні з тими, хто отримував MT / БПВП, спостерігалося клінічно значуще поліпшення функціональної активності (за індексом HAQ-DI), зниження стомлюваності (за шкалою функціональної оцінки терапії хронічних захворювань за показником стомлюваності FACIT-Fatigue), а також поліпшення як показників фізичного, так і показників психічного здоров'я за опитувальником SF-36.
лабораторні показники
Тоцілізумаб в дозі 8 мг / кг як в монотерапії, так і в комбінації з БПВП / MT, статистично значимо (рПосле введення тоцілізумаб відбувалося швидке зниження середніх значень гострофазових показників, C-реактивного білка, ШОЕ і сироваткового амілоїду А, а також зниження числа тромбоцитів в межах нормальних значень.
Клінічна ефективність при системному ювенільному ідіопатичному артриті (сЮІА)
Ефективність тоцілізумаб для лікування активного сЮІА вивчалася в 12-тижневому рандомізованому, подвійному сліпому плацебо контрольованому періоді дослідження з 2 паралельними групами. Брало участь 112 дітей у віці від 2 років (75 дітей були рандомізовані в групу тоцілізумаб, а 37 - в групу плацебо). Після 12 тижнів або з моменту погіршення пацієнти отримували тоцілізумаб у відкритому розширеному періоді дослідження в дозі з розрахунку на масу тіла.
Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, які досягли принаймні 30% поліпшення по АКР при ЮІА (відповідь АКР 30 при ЮІА) при відсутності лихоманки на 12 тижні. 85% пацієнтів, які отримували тоцілізумаб, і 24.3% пацієнтів, які отримували плацебо, досягли цієї кінцевої точки (рСістемние ефекти
У 85% пацієнтів, що мали початково лихоманку, через 12 тижнів терапії тоцілізумаб лихоманка була відсутня в порівнянні з 21% пацієнтів, які отримували плацебо (рНаблюдалось значуще зниження інтенсивності больового синдрому в групі терапії тоцілізумаб в порівнянні з плацебо на 12 тижні. Скоригована середня зміна оцінки болю за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) після 12 тижнів терапії тоцілізумаб відповідало 41 пункту (від 0 до 100 пунктів) у порівнянні з 1 пунктом у пацієнтів, які отримували плацебо (рСніженіе дози глюкокортікостероїд в
У 8 з 31 пацієнта в групі плацебо і у 48 з 70 пацієнтів у групі тоцілізумаб, які отримували глюкокортикостероїди початково, спостерігався відповідь АКР 70 при ЮІА на 6 або 8 тижні, що дозволило знизити дозу глюкокортикостероїдів. При цьому 24% пацієнтів в групі тоцілізумаб і 3% пацієнтів у групі плацебо змогли знизити дозу глюкокортикостероїдів як мінімум на 20% без подальшого зниження частоти відповіді за критеріями АКР 30 при ЮІА або виникнення системних проявів до 12 тижня (р = 0.028). Зниження дози кортикостероїдів продовжилося, при цьому 44 пацієнта не отримували глюкокортикоїди на 44 тижні, і відповіді АКР не змінювалися.
Показники якості життя
На 12 тижні частка пацієнтів в групі тоцілізумаб, що демонструють мінімальне клінічно значуще поліпшення показника за опитувальником CHAQ-DI (певного як зниження індивідуального загального бала на ≥0.13), була значно вище, ніж частка пацієнтів в групі плацебо - 77% проти 19%, відповідно (рЛабораторние показники
Початково у 67% пацієнтів з групи тоцілізумаб зміст Hb було нижче нормального діапазону. У 80% з цих пацієнтів на 12 тижні спостерігалося збільшення Hb в межах нормального діапазону в порівнянні з 7% в групі плацебо (рДоля пацієнтів, що мали початково тромбоцитоз і у яких на 12 тижні спостерігалося нормальне число тромбоцитів, була вище в групі тоцілізумаб в порівнянні з групою плацебо - 90% проти 4% (рПосле введення тоцілізумаб відбувалося швидке зниження середніх значень гострофазових показників: C-реактивного білка, ШОЕ і сироваткового амілоїду А.
Доклінічні дані безпеки
Канцерогенність: дослідження з вивчення канцерогенності тоцілізумаб не проводилися. Наявні доклінічні дані демонструють внесок плейотропних ІЛ-6 в прогресування злоякісних новоутворень і стійкість до апоптозу при різних формах раку. Ці дані не припускають, що лікування тоцілізумаб призводить до істотного ризику розвитку і прогресування раку. Відповідно до цього при проведенні шестимісячних досліджень по вивченню хронічної токсичності на яванських макаках і мишах з недостатністю ІЛ-6 порушення проліферації не спостерігалося.
Мутагенність: стандартні генотоксичні тести як в прокариотических, так і в клітині були негативними.
Вплив на фертильність: наявні доклінічні дані не припускають впливу аналогів тоцілізумаб на фертильність. У дослідженнях з вивчення хронічної токсичності у яванських макак і у самок або самців мишей з недостатністю ІЛ-6 негативного впливу тоцілізумаб на ендокринні або репродуктивні органи не виявлено.
Тератогенність: не виявлено прямого або опосередкованого несприятливого впливу на вагітність або внутрішньоутробний розвиток при внутрішньовенному введенні тоцілізумаб яванською макакам на ранніх термінах гестаційного періоду.
Інше: відзначалося незначне збільшення випадків спонтанного викидня / внутрішньоутробної загибелі плоду при високому рівні системного кумулятивного впливу (більш ніж в 100 разів перевищує таке у людини) при введенні дози 50 мг / кг / добу в порівнянні з плацебо або меншим рівнем вводяться доз. Частота викидня була в межах історичного контролю для яванських макак, що містяться в неволі; окремі випадки викидня / внутрішньоутробної загибелі не демонструвати будь-якої взаємозв'язку між даними явищами і дозою або тривалістю введення тоцілізумаб.
Незважаючи на те, що ІЛ-6, мабуть, не грає вирішальної ролі в розвитку плода або імунологічної регуляції системи мати-плід, взаємозв'язок цих явищ з введенням тоцілізумаб не може бути виключена.
Спостерігалася екскреція мишачого аналога тоцілізумаб в молоко лактуючих мишей.
Застосування мішаного аналога тоцілізумаб не робило токсичної дії на ювенільних мишей. Зокрема, не спостерігалося порушення росту скелета, імунної функції і статевого розвитку.
Фармакокінетика
Ревматоїдний артрит
Фармакокінетичніпараметри тоцілізумаб оцінювалися з використанням популяційного фармакокінетичного аналізу даних 1793 хворих РА, які отримували інфузію тоцілізумаб (в дозі 4 мг / кг або 8 мг / кг) протягом 1 год кожні 4 тижні протягом 24 тижнів.
Фармакокінетичніпараметри тоцілізумаб не змінюються з плином часу. Більш ніж дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) і мінімальної концентрації (C min) відзначається для доз 4 і 8 мг / кг кожні чотири тижні. Максимальна концентрація (C max) збільшується прямо пропорційно збільшенню дози. У рівноважному стані розрахункові AUC і C min були в 2.7 і 6.5 разів вище при дозі 8 мг / кг у порівнянні з дозою 4 мг / кг, відповідно.
Для тоцілізумаб в дозі 8 мг / кг кожні 4 тижні характерні наступні показники: розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC в рівноважному стані - 35000 ± 15500 мкг х год / мл, C min і C max - 9.74 ± 10.5 мкг / мл і 183 ± 85.6 мкг / мл, відповідно. Коефіцієнти акумуляції для AUC і C maх низькі: 1.22 і 1.06, відповідно. Коефіцієнт кумуляції був вище для C min (2.35), що очікувалося через нелінійного кліренсу при низьких концентраціях. Рівноважний стан був досягнутий після першого введення і через 8 і 20 тижнів для C max, AUC і C min, відповідно.
Показники AUC, C min і C max зростають при збільшенні маси тіла. При масі тіла ≥100 кг розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC в рівноважному стані становила 55500 ± 14100 мкг х год / мл, C min і C max 19.0 ± 12.0 мкг / мл і 269 ± 57 мкг / мл, відповідно. Оскільки дані показники перевищують середні значення експозиції в популяції пацієнтів, не рекомендується збільшення дози препарату вище 800 мг на одну інфузію у пацієнтів з масою тіла ≥100 кг (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).
Для тоцілізумаб в дозі 4 мг / кг кожні 4 тижні характерні наступні показники: розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC в рівноважному стані - 13000 ± 5800 мкг х год / мл, C min і C max - 1.49 ± 2.13 мкг / мл і 88.3 ± 41.4 мкг / мл, відповідно. Коефіцієнти акумуляції для AUC і C maх низькі: 1.11 і 1.02, відповідно. Коефіцієнт кумуляції був вище для C min (1.96). Рівноважний стан для C max і AUC було досягнуто після першого введення і через 16 тижнів для C min.
Системний ювенільний ідіопатичний артрит
Фармакокінетичніпараметри тоцілізумаб оцінювалися з використанням популяційного фармакокінетичного аналізу даних 75 хворих сЮІА, які отримували інфузію тоцілізумаб (в дозі 8 мг / кг при масі тіла ≥30 кг або 12 мг / кг при масі тіла Характерні наступні показники: розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC 2нед - 32200 ± 9960 мкг х год / мл, C max і C min - 245 ± 57.2 мкг / мл і 57,2 ± 23.3 мкг / мл, відповідно. Коефіцієнт кумуляції для C min (12 тижнів / 2 тижнів) - 3.2 ± 1.3. C min тоцілізумаб стабілізувалася після 12 тижня. Розрахункові середні показники експозиції тоціліз маба не відрізнялися в групі пацієнтів з масою тіла ≥30 кг і в групі пацієнтів з масою тіла Розподіл
Після внутрішньовенного введення тоцілізумаб зазнає двофазне виведення з системного кровотоку. У пацієнтів з РА обсяг розподілу в центральній камері становить 3.5 л, в периферичної камері - 2.9 л, а об'єм розподілу в рівноважному стані становить 6.4 л. У дітей з сЮІА обсяг розподілу в центральній камері становить 0.94 л, в периферичної камері - 1.6 л, а об'єм розподілу в рівноважному стані становить 2.54 л.
виведення
Загальний кліренс тоцілізумаб залежить від концентрації і є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс становить 12.5 мл / год у пацієнтів з РА і 7.1 мл / год у дітей з сЮІА. Нелінійний кліренс, що залежить від концентрації, має найбільше значення при низьких концентраціях тоцілізумаб. При більш високих концентраціях тоцілізумаб переважає лінійний кліренс в зв'язку з насиченням шляху нелінійного кліренсу.
Період напіввиведення (t 1/2) залежить від концентрації при РА. При РА залежний від концентрації здається t 1/2 для тоцілізумаб в дозі 4 мг / кг один раз в 4 тижні становить до 11 днів, а для тоцілізумаб в дозі 8 мг / кг один раз в 4 тижні - до 13 днів. При сЮІА t 1/2 для тоцілізумаб (в дозі 8 мг / кг для дітей з масою тіла ≥30 кг і в дозі 12 мг / кг для дітей з масою тіла Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетика тоцілізумаб у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Спеціальних досліджень на хворих з нирковою недостатністю не проводилось. У більшості хворих РА, врахованих в популяційному фармакокінетичному аналізі, була нормальна функція нирок або порушення функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну за формулою Кокрофта-Голта Пол, раса, похилий вік
Популяційний фармакокінетичний аналіз у дорослих пацієнтів з РА показав, що вік, стать і раса не впливають на фармакокінетику тоцілізумаб. Корекції дози тоцілізумаб не потрібно.

Ревматоїдний артрит
Ревматоїдний артрит із середньою або високим ступенем активності у дорослих як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом (MT) і / або з іншими базисними протизапальними препаратами (БПВП), в тому числі для гальмування рентгенологічно доведеною деструкції суглобів.
Системний ювенільний ідіопатичний артрит
Активний системний ювенільний ідіопатичний артрит у пацієнтів у віці 2 років і старше як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з МТ.

Гіперчутливість до тоцілізумаб, будь-якого компонента препарату; активні інфекційні захворювання (в т.ч. туберкульоз).

Для всіх показань
Інфекції: у пацієнтів, які отримують іммуносупрессанти (в тому числі і препарат Актемра ®) спостерігалися серйозні випадки виникнення інфекційних захворювань (іноді з летальним результатом) (див. Розділ "Побічна дія"). Не слід починати лікування препаратом Актемра ® пацієнтам з активними інфекційними захворюваннями. При розвитку серйозних інфекцій терапія препаратом Актемра ® повинна бути перервана до усунення інфекції. Слід дотримуватися обережності при використанні препарату Актемра ® у пацієнтів з рецидивуючими інфекційними захворюваннями в анамнезі, а також при супутніх захворюваннях, що привертають до розвитку інфекцій (наприклад, при дивертикулите, цукровому діабеті).
Слід виявляти особливу обережність з метою раннього виявлення серйозних інфекційних захворювань у пацієнтів з РА середньої і високої активності або у пацієнтів з сЮІА, які отримують біологічні препарати, оскільки ознаки або симптоми гострого запалення можуть бути стерті в зв'язку з придушенням реакції гострої фази. Пацієнтів і батьків / опікунів дітей з сЮІА необхідно проінструктувати про негайне звернення до лікаря при будь-яких симптомах, які свідчать про появу інфекції, з метою своєчасної діагностики та призначення необхідного лікування.
Ускладнення дивертикулита: у пацієнтів з РА повідомлялися випадки перфорації дивертикулу як ускладнення дивертикулита. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Актемра ® у пацієнтів з виразковим ураженням органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) або дивертикулитом в анамнезі. Пацієнти з ознаками, можливо вказують на ускладнений дивертикулит (біль в животі), повинні бути негайно обстежені з метою раннього виявлення перфорації шлунково-кишкового тракту.
Туберкульоз: до призначення препарату Актемра ®, як і при призначенні інших біологічних препаратів для лікування РА або сЮІА, слід провести попереднє обстеження пацієнтів на наявність латентного туберкульозу. При виявленні латентного туберкульозу слід провести стандартний курс антимікобактеріальною терапії перед початком лікування препаратом Актемра ®.
Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра ® , поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.
Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра ® все пациенты, особенно пациенты с сЮИА, прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра ® .
Реакции гиперчувствительности: при инфузии препарата Актемра ® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая фатальную анафилаксию (см. раздел «Побочное действие»). При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии, в том числе в некоторых случаях с фатальным исходом, возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра ® независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).
При введении препарата Актемра ® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.
При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра ® следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра ® , особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности «печеночных» трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевания», «Побочное действие»).
Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра ® .
Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Актемра ® не изучались в период возникновения синдрома активации макрофагов.
Изменения лабораторных показателей
Для всех показаний
Нейтропения: терапия препаратом Актемра ® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. В клинических исследованиях нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций (см. раздел «Побочное действие»). Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра ® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН 9 /л. При АЧН 9/л лечение препаратом Актемра ® не рекомендуется.
При РА следует мониторировать число нейтрофилов в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе «Способ применения и дозы».
При сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра ® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение числа тромбоцитов, связанное с лечением, не ассоциировалось с серьезными случаями кровотечений (см. раздел «Побочное действие»).
Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра ® при числе тромбоцитов ниже 100 х 10 3 /мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов 3 /мкл.
При РА следует мониторировать число тромбоцитов в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозы».
При сЮИА число тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Повышение активности «печеночных» трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра ® совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра ® у пациентов с показателем АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра ® не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.
При РА следует мониторировать АЛТ и АСТ в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности «печеночных» трансаминаз представлены в разделе «Способ применения и дозы».
При сЮИА АЛТ и АСТ следует контролировать в день проведения 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) (см. раздел «Побочное действие»).
При РА следует оценивать показатели липидного обмена в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии препаратом Актемра ® , а при сЮИА — в день проведения 3-ей, 4-ой или 5-ой инфузии. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене
Исследования по изучению возможности препарата Актемра ® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра ® не обладает таким действием.

1 мл препарата содержит:
активное вещество: тоцилизумаб — 20 мг;
вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 0.5 мг, сахароза — 50.0 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат — qs, натрия дигидрофосфата дигидрат — qs, вода для инъекций — qs

Стандартное дозирование
Ревматоидный артрит
Внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг в течение, как минимум, 1 ч 1 раз в четыре недели.
Актемра® разводится врачом или медицинской сестрой до 100 мл стерильным 0.9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.
Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг (см. раздел «Фармакологическое действие», подраздел «Фармакокинетика»).
Приготовление раствора
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).
2. Из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра®.
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.
Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.

Ревматоидный артрит
Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 5 двойных слепых плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы и в их открытых расширенных периодах.
Вся контролируемая популяция: все пациенты, принимавшие участие в двойном слепом периоде каждого базового исследования, с момента рандомизации до первого изменения режима лечения или при достижении 2 лет. Контролируемый период в 4 исследованиях составил 6 месяцев, в 1 исследовании — до 2 лет. При этом 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с МТ, 1870 пациентов — в дозе 8 мг в комбинации с МТ/ другими БПВП и 288 пациентов — монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.
Вся исследуемая популяция: все пациенты, получившие как минимум одну дозу препарата, как в двойном слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. Из 4009 пациентов 3577 пациентов получали терапию не менее 6 месяцев, 3296 пациентов — не менее 1 года, 2806 пациентов — не менее 2 лет и 1222 пациентов — в течение 3 лет.
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 иПриведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости для пациента.

Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота всех инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП составила 127 случаев на 100 пациентолет в сравнении с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 случаев на 100 пациенто-лет.
По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) в группе пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, составила 5.3 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с 3.9 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При монотерапии препаратом Актемра ® частота серьезных инфекций составила 3.6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1.5 случаев на 100 пациенто-лет).
Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций составила 4.7 случаев на 100 пациенто-лет.
Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.
Перфорации ЖКТ: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра ® , общая частота перфораций ЖКТ составила 0.26 случаев на 100 пациенто-лет, а во всей исследуемой популяции — 0.28 случаев на 100 пациенто-лет. Главным образом случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Инфузионные реакции: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (определенные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 ч после введения), были выявлены у 6.9% пациентов, получавших 8 мг/кг препарата Актемра ® в комбинации с БПВП, и у 5.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, главным образом были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра ® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0.3% пациентов. В основном данные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра ® (см. раздел «Меры предосторожности»).
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1.6% обследованных пациентов (в 6-месячных контролируемых исследованиях). У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1.1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Профиль безопасности препарата Актемра ® изучался в клиническом исследовании III фазы (двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном периоде и в продолжающемся открытом расширенном периоде).
В основном, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА (см. раздел «Побочное действие» выше).
Инфекции: в 12-недельном контролируемом периоде исследования частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 344.7 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 287 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо. В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования (часть II) общая частота инфекций оставалась на уровне 306.6 случаев на 100 пациенто-лет.
В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 11.5 случаев на 100 пациенто-лет.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, оставалась стабильной на уровне 11.3 случаев на 100 пациенто-лет. Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита.
Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. В 12-недельном контролируемом периоде исследования 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, испытали нежелательные явления, возникавшие во время инфузии.
У одного пациента терапия тоцилизумабом была отменена в связи с развитием серьезного жизнеугрожающего ангионевротического отека.
В 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования у 16% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 5.4% пациентов, получавших плацебо, возникло нежелательное явление в течение 24 ч после проведения инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были: сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и др.
У Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.
Изменения со стороны лабораторных показателей
Гематологические нарушения
Нейтрофилы
Ревматоидный артрит
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10 9 /л было отмечено у 3.4% пациентов, которым препарат Актемра ® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 х 10 9 /л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0.5 х 10 9 /л сообщалось у 0.3% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП (см. разделы «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности»).
Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10 9 /л возникло у 7% пациентов, получавших препарат Актемра ® , и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10 9 /л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих препарат Актемра ® .
Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
тромбоцити
Ревматоидный артрит
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 10 3 /мкл было отмечено у 1.7% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности»).
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях картина и частота снижения числа тромбоцитов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа тромбоцитов ≤100 х 10 3 /мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат Актемра ® , и у 3% пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 10 3 /мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих препарат Актемра ® . Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
Ревматоидный артрит
В ходе проведения 6-месячных клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) наблюдалось у 2.1% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг, и у 4.9% пациентов, получавших МТ. Данные изменения возникали у 6.5% пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и у 1.5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 5 раз превышающее ВГН наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра ® , и у 1.4% пациентов, получавших препарат Актемра ® в комбинации с БПВП. При этом большинство пациентов прекратили терапию препаратом Актемра ® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности»). Повышение активности «печеночных» трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6.2% во всей контролируемой популяции.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях характер и частота повышения активности АЛТ/АСТ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5% и 3% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. Данные изменения не обнаружены у пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 12% и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.
Изменение показателей липидного обмена
Ревматоидный артрит
Во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 месяцев при терапии препаратом Актемра ® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4.1 ммоль/л (160 мг/дл) — у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение показателя общего холестерина >1.5xВГН — 2xВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших препарат Актемра ® , и у 0% пациентов, получавших плацебо. Повышение показателя ЛПНП >1.5xВГН — 2xВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших препарат Актемра ® , и у 0% пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования.
Постмаркетингове спостереження
Профиль безопасности препарата при постмаркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии, зарегистрированных при применении препарата Актемра ® (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия МТ, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.
Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10–25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.
Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях in vitro , проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Влияние препарата Актемра ® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально.
У пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра ® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный t 1/2 препарата Актемра ® , его действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Доступные данные о передозировке препарата Актемра ® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра ® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

Хранить при температуре 2–8 °С в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года 6 месяцев. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Тоцилизумаб

Актемра раствор для подкожн. введения 162 мг/0,9 мл шприц-тюбики 4 шт производит Хоффманн ля Рош, страна производства Швейцария. Только у нас Вы всегда сможете заказать и купить (с оплатой при получении) Актемра раствор для подкожн. введения 162 мг/0,9 мл шприц-тюбики 4 шт в любой город Украины (Киев, Винница, Кропивницкий (Кировоград), Полтава, Харьков, Днепр (Днепропетровск), Луганск, Ровно, Херсон, Донецк, Луцк, Симферополь, Хмельницкий, Житомир, Львов, Сумы, Черкассы, Запорожье, Николаев, Тернополь, Чернигов, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Черновцы и другие города). Мы отправляем нашу продукцию день-в-день или на следующий рабочий день. Будьте здоровы!