Купить Аденурик таблетки покрыт.плен.об. 80 мг 28 шт. 28 шт.

Фармакологическое действие

Противоподагрическое средство – ксантиноксидазы ингибитор

Фармакодинамика

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оро- тидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и профиль безопасности

Подагра

Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой ( APEX , FACT и CONFIRMS ).

В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол - в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ≤1.5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 28 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола - 22%. В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг или 120 мг один раз в сутки, аллопуринол применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 52 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53% и 62%, соответственно, и при применении аллопуринола - 21%.

Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT ), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.

В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (клиренс креатинина 30-89 мл/мин).

При применении фебуксостата в дозе 40 мг и 80 мг доля пациентов, у которых концентрации мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67% соответственно, для аллопуринола 300 мг/200 мг - 42%.

Расширенные долгосрочные открытые исследования

В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1 086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT ), которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или аллопуринол 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови ≤1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.

Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6,0 дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг/ мг и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл на 36-м месяце применения).

По данным трехлетнего наблюдения, было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24 месяце и 30-36 месяце. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат, соответственно, в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.

В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (фаза II) было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.

Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг в сутки. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% получавших 240 мг один раз в сутки пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).

Проспективный анализ в исследовании CONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, в сравнении с аллопуринолом в дозе 300 мг/ 200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл

Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT . Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300 мг /100 мг, и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS , доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки - 49% и 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки -31%.

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры

Исследование APEX : В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо.

Исследование FACT : В течение 8-недельного профилактического периода, в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT ), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл, менее 5,0 мг/дл, или менее 0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6.0 мг/дл.

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.

Синдром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы - FLORENCE . Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.

В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200-600 мг в сутки с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и оценки влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.

Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» ( AUC ) мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.

Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола.

Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.

Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.

Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.

Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6% против 64,7%, и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.

В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.

Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучалась.

Фармакокинетика

В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40 - 240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев, репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.

Всасывание

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из желудочно-кишечного тракта. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (С max ) снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%, соответственно. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

С max достигается через 1,0-1,5 часа после приема внутрь и составляет 2,8-3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5,0-5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10 мг - 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.

Линейность/'нелинейность Фармакокинетики

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10 - 300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 ( CYP ). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP 1 A 1, CYP 1 A 2, CYP 2 C 8 или CYP 2 C 9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Выделение

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки.

После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13 %, в виде других метаболитов - 3%.

Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%. Кажущийся период полувыведения фебуксостата (Т½) составляет 5-8 часов.

Фармакокинетика в особых группах

Пациенты с почечной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, Сmax по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза - (13,2 мкгч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг ч/мл); Сmax и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.

Пожилой возраст

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmax и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmax и AUC , скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Аденурик таблетки покрыт.плен.об. 80 мг 28 шт. 28 шт. инструкция на украинском

Форма выпуска	Фармакологическое действие
Показания	Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью	Особые указания
Состав	Способ применения и дозы
Побочные действия	Лекарственное взаимодействие
Передозировка	Условия хранения
Срок годности	Действующее вещество
Похожее видео

Форма випуску

Таблетки вкриті плівковою оболонкою

Фармакологічна дія

Протиподагричних засіб - ксантиноксидази інгібітор

Фармакодинаміка

Сечова кислота є кінцевим продуктом пуринового обміну в організмі людини, що утворюється в результаті каскаду реакцій гипоксантин-ксантин-сечова кислота. Фебуксостат є похідним 2-арілтіазола і являє собою сильний селективний непуріновий інгібітор ксантиноксидази (константа інгібування in vitro становить менше 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза каталізує дві стадії пуринового обміну: окислення гіпоксантину до ксантину, а потім окислення ксантину до сечової кислоти.

В результаті селективного інгібування фебуксостатом ксантиноксидази (окисленої і відновленої форм) відбувається зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові.

У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, такі як гуаніндезаміназа, гіпоксантінгуанінфосфорібозілтрансфераза, оротат-фосфорібозілтрансфераза, оро- тідінмонофосфатдекарбоксілаза або пурин-нуклеозідфосфорілаза.

Клінічна ефективність і профіль безпеки

подагра

Ефективність та безпечність застосування фебуксостата була підтверджена в трьох базових клінічних дослідженнях III фази за участю 4101 пацієнта з гіперурикемією і подагрою (APEX, FACT і CONFIRMS).

У кожному з цих досліджень застосування фебуксостата призводило до більш ефективного зниження концентрації сечової кислоти і підтримці її рівня в сироватці крові в порівнянні з алопуринолом.

Первинною кінцевою точкою в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л). У додатковому дослідженні CONFIRMS первинної кінцевої точкою була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові була менше 6,0 мг / дл на останньому візиті. У зазначені дослідження не включалися пацієнти, які перенесли трансплантацію органів.

В подвійне сліпе рандомізоване багатоцентрове 28-тижневе дослідження APEX (вивчення ефективності фебуксостата в порівнянні з плацебо і алопуринолом) було включено 1072 пацієнта. Фебуксостат застосовувався в дозах 80 мг, 120 мг або 240 мг один раз на добу; аллопуринол - в дозі 300 мг один раз на добу у пацієнтів з вихідним вмістом креатиніну плазми крові ≤1.5 мг / дл і в дозі 100 мг один раз на добу у пацієнтів з вихідним вмістом креатиніну плазми крові> 1,5 мг / дл і ≤2.0 мг / дл. Застосування фебуксостата в дозі 240 мг (в два рази перевищує рекомендовану максимальну) вивчалося з метою оцінки профілю безпеки фебуксостата. При застосуванні фебуксостата в дозах 80 мг і 120 мг один раз на добу протягом 28 тижнів частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л), склала 48% і 65% відповідно, при застосуванні алопуринолу - 22%. В подвійне сліпе рандомізоване багатоцентрове 52-тижневе дослідження FACT (вивчення фебуксостата в порівнянні з алопуринолом) було включено 760 пацієнтів. Фебуксостат застосовувався в дозах 80 мг або 120 мг один раз на добу, алопуринол застосовувався в дозі 300 мг один раз на добу. При застосуванні фебуксостата 80 мг і 120 мг один раз на добу протягом 52 тижнів частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л), склала 53% і 62%, відповідно, і при застосуванні алопуринолу - 21%.

Застосування фебуксостата призводило до швидкого зниження концентрації сечової кислоти в плазмі крові; даний ефект зберігався протягом тривалого часу. Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) зазначалося вже на другому тижні застосування (дослідження FACT), дана концентрація зберігалася протягом усього періоду застосування фебуксостата.

У рандомізоване контрольоване 26-тижневе дослідження CONFIRMS (вивчення безпеки та ефективності фебуксостата в дозах 40 мг і 80 мг один раз на добу в порівнянні з алопуринолом в дозах 300 мг або 200 мг один раз на добу у пацієнтів з подагрою і гіперурикемією) було включено 2269 пацієнтів. Як мінімум 65% пацієнтів в даному дослідженні мали порушення функції нирок від легкого до помірного (кліренс креатиніну 30-89 мл / хв).

При застосуванні фебуксостата в дозі 40 мг і 80 мг частка пацієнтів, у яких концентрації сечової кислоти в плазмі крові була менше 6,0 мг / дл на останньому візиті, склала 45% і 67% відповідно, для алопуринолу 300 мг / 200 мг - 42 %.

Розширені довгострокові відкриті дослідження

У трирічне відкрите багатоцентрове рандомізоване розширене дослідження безпеки EXCEL з алопуринолом в якості порівняння було включено 1 086 пацієнтів (які завершили дослідження APEX або FACT), які брали фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз на добу, фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз на добу; або алопуринол 300 мг (для пацієнтів з вихідним вмістом креатиніну в плазмі крові ≤1,5 ​​мг / дл) і 100 мг (для пацієнтів з вихідним вмістом креатиніну в плазмі крові> 1,5 мг / дл і ≤2,0 мг / дл ) 1 раз на добу. Приблизно 69% пацієнтів не потребували корекції дози для встановлення остаточної стабільної схеми застосування.

Цільовий рівень концентрації сечової кислоти в сироватці крові (менше 6,0 дл), досягнутий при попередньому застосуванні фебуксостата, з плином часу не змінився (у 91% і 93% пацієнтів, спочатку брали фебуксостат в дозах, відповідно, 80 мг / мг і 120 мг, концентрація сечової кислоти в сироватці крові становила менше 6,0 мг / дл на 36-му місяці застосування).

За даними трирічного спостереження, було відзначено зниження частоти виникнення нападів подагри на 16-24 місяці і 30-36 місяці. Менше 4% пацієнтів потребували лікування гострого нападу подагри (тобто, більш ніж у 96% пацієнтів необхідність в лікуванні нападів подагри була відсутня). У 46% і 38% пацієнтів, постійно брали фебуксостат, відповідно, в дозі 80 і 120 мг один раз на добу, до останнього візиту було відзначено повне зникнення тофусів, пальпованих на первинному візиті.

У п'ятирічне відкрите багатоцентрове розширене дослідження безпеки FOCUS (фаза II) було включено 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз на добу протягом 4-х тижнів. У 62% пацієнтів для підтримки цільового рівня концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6,0 мг / дл корекції дози не було потрібно, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення цільового рівня. На останньому візиті дослідження частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові становила менше 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л), була більше 80% (81-100%) при кожній досліджуваній дозі фебуксостата.

Ефективність і профіль безпеки у пацієнтів з порушенням функції нирок

У дослідженні APEX фебуксостат застосовувався у 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (з вмістом креатиніну> 1,5 мг / дл і ≤2,0 мг / дл). У пацієнтів з порушеннями функції нирок, рандомізованих в групу алопуринолу, доза останнього обмежувалася 100 мг на добу. У групі фебуксостата первинна кінцева точка була досягнута у 44% пацієнтів, які отримували фебуксостат в дозі 80 мг один раз на добу, у 45%, які отримували 120 мг один раз на добу, і у 60% отримували 240 мг один раз на добу пацієнтів в порівнянні з 0% у групі алопуринолу (100 мг один раз на добу) і групі плацебо. Клінічно значущих відмінностей в ступені зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні зі здоровими добровольцями відзначено не було (зниження концентрації сечової кислоти в групі пацієнтів з нормальною функцією нирок становить 58%, в групі з нирковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості - 55%).

Проспективний аналіз в дослідженні CONFIRMS продемонстрував значимо більшу ефективність фебуксостата в зниженні концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6 мг / дл, в порівнянні з алопуринолом в дозі 300 мг / 200 мг у пацієнтів з подагрою і нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості (частка даних пацієнтів в дослідженні склала 65%).

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці крові більше 10 мг / дл

Вихідна концентрація сечової кислоти в сироватці крові більше 10 мг / дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів, включених в дослідження APEX і FACT. Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка (концентрація сечової кислоти менше 6 мг / дл в останні 3 візиту) була досягнута у 41% пацієнтів, що приймали фебуксостат в дозі 80 мг один раз на добу, у 48% пацієнтів, що приймали фебуксостат в дозі 120 мг один раз на добу, і у 66% пацієнтів, що приймають фебуксостат в дозі 240 мг один раз на добу в порівнянні з 9% в групі алопуринолу 300 мг / 100 мг, і 0% в групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (концентрація сечової кислоти менш 6,0 мг / дл на останньому візиті) в групі пацієнтів з вихідною сироваткової концентрацією сечової кислоти більше 10 мг / дл, які отримували 40 мг фебуксостата один раз в добу, склала 27%, 80 мг один раз на добу - 49% і 300 мг або 200 мг алопуринолу один раз на добу -31%.

Частка пацієнтів, які потребували лікування гострого нападу подагри

Дослідження APEX: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду в групі пацієнтів, що приймали фебуксостат в дозі 120 мг на добу, в лікуванні гострого нападу подагри потребувала велика частка пацієнтів (36%), ніж в групах, які брали фебуксостат в дозі 80 мг (28% ), алопуринол в дозі 300 мг (23%) і в групі плацебо (20%). Протягом профілактичного періоду частота розвитку гострих нападів подагри зростала, в подальшому знижуючись з плином часу. Від 46% до 55% пацієнтів отримували лікування з приводу гострого нападу подагри з 8-ї по 28-й тиждень. Гострі напади подагри протягом останніх чотирьох тижнів дослідження (тижні 24-28) спостерігалися у 15% пацієнтів в групі фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пацієнтів в групі алопуринолу (300 мг), і у 20% пацієнтів в групі плацебо.

Дослідження FACT: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду, в групі пацієнтів, що приймали фебуксостат в дозі 120 мг на добу, в лікуванні гострого нападу подагри потребувала велика частка пацієнтів (36%), ніж в групах, які брали фебуксостат в дозі 80 мг на добу (22%), алопуринол в дозі 300 мг на добу (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду, частота розвитку гострого нападу подагри зростала і потім поступово зменшувалася з часом (64% і 70% пацієнтів отримували лікування з приводу загострення подагри з 8-ї по 52-й тиждень). Гострі напади подагри протягом останніх чотирьох тижнів дослідження (тижні 49-52) спостерігалися у 6-8% пацієнтів в групі фебуксостата (80 мг, 120 мг), і у 11% пацієнтів в групі алопуринолу (300 мг).

Частка пацієнтів, які потребують лікування гострого нападу подагри (дослідження APEX і FACT), була чисельно нижче в групах, де протягом останніх 32 тижнів (періоди з 20-24 тиждень і з 49-52 тиждень) було досягнуто середнє значення концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6,0 мг / дл, менше 5,0 мг / дл, або менше 0 мг / дл, в порівнянні з групою, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові була більш 6.0 мг / дл.

В ході дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребують лікування гострого нападу подагри (з першого дня по шостий місяць), склала 31% і 25% в групі фебуксостата 80 мг і групі алопуринолу 200/300 мг, відповідно. У групах фебуксостата 80 мг і фебуксостата 40 мг відмінностей між частками пацієнтів, які потребують лікування гострого нападу подагри, не спостерігалося.

Синдром розпаду пухлини

Ефективність та безпечність застосування фебуксостата для профілактики і лікування синдрому розпаду пухлини були вивчені в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні III фази - FLORENCE. Фебуксостат продемонстрував більш потужне і швидке зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні з алопуринолом при відсутності негативного впливу на функцію нирок.

У дослідження були включені 346 пацієнтів з гемобластозами, яким проводилася цитостатична терапія, і які мали ризик розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого. Пацієнти приймали фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз на добу або алопуринол 200-600 мг на добу з метою проведення оцінки здатності фебуксостата підтримувати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові та оцінки впливу фебуксостата на функцію нирок. Пацієнти, що задовольняють критеріям включення в дослідження, повинні були бути кандидатами на лікування алопуринолом або не мали можливості лікуватися расбуріказой.

Первинними кінцевими точками були: площа під кривою «концентрація-час» (AUC) сечової кислоти в сироватці крові та зміна змісту креатиніну в сироватці крові протягом 8 днів.

Середнє значення площі під кривою «концентрація-час» було статистично значимо менше в групі фебуксостата, ніж в групі алопуринолу.

Середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові через 24 години після початку застосування фебуксостата і при всіх наступних вимірах була достовірно нижче, ніж в групі алопуринолу.

Статистично значущих відмінностей впливу фебуксостата і алопуринолу на вміст креатиніну в плазмі крові відзначено не було.

Частота розвитку синдрому розпаду пухлини при застосуванні фебуксостата і алопуринолу статистично не розрізнялася ні за критеріями лабораторної діагностики, ні за клінічними критеріями.

Частота розвитку ефектів, пов'язаних із застосуванням препаратів, і частота виникнення побічних реакцій становили 67,6% проти 64,7%, і 6,4% проти 6,4% в групі фебуксостата і групі алопуринолу, відповідно.

У дослідженні FLORENCE у пацієнтів, у яких планувалося застосування алопуринолу, фебуксостат продемонстрував більш виражений контроль над концентрацією сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні з алопуринолом. Даних, що дозволяють порівняти фебуксостат з расбуріказой, в даний час немає.

Ефективність та безпечність фебуксостата у пацієнтів з гострим синдромом розпаду пухлини важкого ступеня тяжкості (наприклад, у пацієнтів, у яких інші схеми лікування, спрямовані на зниження концентрації сечової кислоти виявилися неефективні) вивчалася.

Фармакокінетика

У популяційний аналіз фармакокінетики і фармакодинаміки були включені дані, отримані в дослідженні за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою і отримували фебуксостат в дозі 40 - 240 мг один раз на добу. Отримані фармакокінетичніпараметри фебуксостата можна було порівняти з такими у здорових добровольців, що дозволяє вважати дані досліджень фармакокінетики і фармакодинаміки за участю здорових добровольців, репрезентативними щодо популяції пацієнтів з подагрою.

всмоктування

Після прийому всередину фебуксостат швидко і майже повністю (не менше 84% від прийнятої дози) всмоктується з шлунково-кишкового тракту. При багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг або одноразовому в дозі 120 мг одночасно з прийомом жирної їжі максимальна концентрація фебуксостата в плазмі крові (С max) знижувалася відповідно на 49% і 38%, a AUC - на 18% і 16%, відповідно. Однак це не вплинуло на клінічну ефективність зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові (при багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг), в зв'язку з цим фебуксостат можна приймати незалежно від прийому їжі.

З max досягається через 1,0-1,5 години після прийому всередину і становить 2,8-3,2 мкг / мл при одноразовому прийомі всередину дози 80 мг і 5,0-5,3 мкг / мл при одноразовому прийомі дози 120 мг. Абсолютнабіодоступність фебуксостата в формі таблеток не вивчалася.

При багаторазовому прийомі всередину фебуксостата в дозах 10 мг - 240 мг 1 раз на добу кумуляція не відзначалося.

Лінійність / 'нелінійність фармакокінетики

У здорових добровольців при одноразовому або багаторазовому прийомі всередину фебуксостата Cmax і AUC зростають лінійно зі збільшенням дози в діапазоні від 10 мг до 120 мг, а в діапазоні доз від 120 мг до 300 мг відзначається збільшення AUC в більшій мірі, ніж пропорційне дозі.

розподіл

Уявний об'єм розподілу в рівноважному стані варіює від 29 л до 75 л після прийому всередину 10 - 300 мг фебуксостата. Ступінь зв'язування з білками плазми (головним чином, з альбуміном) досягає 99,2%, і не змінюється при збільшенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів ступінь зв'язування з білками плазми варіює від 82% до 91%.

метаболізм

Фебуксостат метаболізується шляхом кон'югації з участю урідіндіфосфат- глюкуронілтрансферази (УДФГТ) і окислення з участю ферментів системи цитохромів Р450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP 1 A 1, CYP 1 A 2, CYP 2 C 8 или CYP 2 C 9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Выделение

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки.

После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13 %, в виде других метаболитов - 3%.

Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%. Кажущийся период полувыведения фебуксостата (Т½) составляет 5-8 часов.

Фармакокинетика в особых группах

Пациенты с почечной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, Сmax по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза - (13,2 мкгч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг ч/мл); Сmax и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.

Пожилой возраст

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Підлога

При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmax и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmax и AUC , скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

показання

Хроническая гиперурикемия при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч., в анамнезе).

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

Препарат Аденурик ® предназначен для применения у взрослых.

Протипоказання
повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ; дитячий вік до 18 років; вагітність і період грудного вигодовування; наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

З обережністю

почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина печінкова недостатність; аллергические реакции в анамнезе; ишемическая болезнь сердца; застойная сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен). Застосування при вагітності та годуванні груддю

В связи с недостаточностью данных, потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

особливі вказівки

Острый приступ подагры

Применение препарата Аденурик® следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Аденурик® может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

При развитии приступа на фоне применения препарата Аденурик® применение препарата следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Аденурик® частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках исследования FLORENCE у пациентов с синдромом распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Аденурик® у пациентов с синдромом Леш-Нихана не рекомендуется.

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения, для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Аденурик® у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Аденурик®. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности на фоне применения аллопуринола.

В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами ( DRESS ), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Аденурик® (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Повторное применение препарата не рекомендуется.

Сердечно-сосудистые заболевания

Применение препарата Аденурик® не рекомендуется у пациентов с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS ) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечнососудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода) - 1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследованиях III фазы (исследования APEX , FACT и CONFIRMS ) частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0,7 в сравнении с частотой 0,6 случаев на 100 пациенто-лет.

В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечнососудистых нарушений ГСААТ составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли

У пациентов, получающих цитостатическую терапию гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного, применение препарата Аденурик® при наличии показаний должно проводится под наблюдением кардиолога.

Заболевания печени

Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы при применении фебуксостата у 5 % пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.

Перед назначением препарата Аденурик® рекомендуется провести оценку функции печени, а при наличии показаний - так же во время применения.

Заболевания щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечалось повышение концентрации тиреотропного гормона (>5,5 мкМЕ/мл), в связи, с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы препарат Аденурик® следует назначать с осторожностью.

Препарат Аденурик® содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с дефицитом лактазы, наследственной непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность к управлению автотранспортными средствами и управлению механизмами

При приеме препарата Аденурик® возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения препарата Аденурик® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

склад

Ядро:

Действующее вещество: фебуксостат - 80,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 76,50 мг, гипролоза - 12,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel PH 101) - 129,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel PH 102) - 172,50 мг, кроскармеллоза натрия - 25,00 мг, магния стеарат - 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный водный - 2,50 мг.

Пленочная оболочка: опадрай ® II желтый 85 F 42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя оксида железа желтого (Е 172) - 20,84 мг.

Спосіб застосування та дози

Всередину. Препарат Аденурик® принимают один раз в сутки, независимо от приема пищи.

подагра

Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг фебуксостата один раз в сутки.

Через 2-4 недели рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови; если показатель превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л), доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.

Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата Аденурик® происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.

Синдром распада опухоли

Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Аденурик® следует начинать принимать за два дня до начала цитостатической терапии. Длительность применения препарата Аденурик® должна составлять не менее 7 дней. В зависимости от длительности курса химиотерапии продолжительность применения препарата Аденурик® может быть увеличена до 9 дней.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

подагра

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 баллов) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.

Побічні дії

Принимая во внимания различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, побочные эффекты при применении фебуксостата при данных нозологиях действия представлены раздельно.

подагра

Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1 / 100,

Частота побочных эффектов основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения.

З боку імунної системи

Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.

З боку нервової системи

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме крови.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: приступы подагры***;

Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела;

Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница;

Редко : нервозность.

Со стороны органа зрения

Редко : нечеткость зрения.

Со стороны ругана слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шум в ушах.

З боку серця

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Со стороны дыхательной системы , органов грудной клетки и средостения

Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея**, тошнота;

Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе;

Редко: панкреатит, язвенный стоматит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часто: нарушение функции печени**;

Нечасто : холелитиаз;

Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);

Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь;

Редко: токсико дермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел « Особые указания»), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;

Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

Часто: отеки;

Нечасто: повышенная утомляемость;

Редко: жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследовании

Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.

Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.

*** Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры в разделе « Особые указания».

Описание отдельных побочных эффектов

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Аденурик® и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех побочных эффектов, указанных ниже по результатам исследования FLORENCE , каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.

З боку серця

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудов

Нечасто: геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

лікарська взаємодія

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется, т.к. ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.

Цитостатики

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостатической терапии различного вида (в т.ч., терапии моноклональными антителами). Тем не менее, так как исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP 2 C 8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP 2 C 8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N -дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP 2 C 8 in vivo . При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP 2 C 8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин

При применении других ингибиторов ксантиоксидазы одновременно с теофиллином было отмечено увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препарата (НПВП) и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Сmax фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т½ - на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.

Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение Сmax фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.

Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII у здоровых добровольцев. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP 2 D 6

По данным, полученным in vitro , фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP 2 D 6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP 2 D 6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP 2 D 6 in vivo . Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP 2 D 6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Передозування

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Симптомы: усиление побочных эффектов.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 ° С.

Лекарственное средство хранить в недоступном для детей месте!

Термін придатності

3 роки.

Діюча речовина

Фебуксостат

Похожее видео

Дополнительная информация

Аденурик таблетки покрыт.плен.об. 80 мг 28 шт. 28 шт. производит Менарини-Фон Хейден ГмбХ, страна производства Германия. Если Вы заинтересовались эти товаром, обязательно посмотрите его аналоги: Азурикс таблетки покрыт.плен.об. 80 мг 30 шт., Азурикс таблетки покрыт.плен.об. 120 мг 30 шт..
Только у нас Вы всегда сможете заказать и купить (с оплатой при получении) Аденурик таблетки покрыт.плен.об. 80 мг 28 шт. 28 шт. в любой город Украины (Киев, Винница, Кропивницкий (Кировоград), Полтава, Харьков, Днепр (Днепропетровск), Луганск, Ровно, Херсон, Донецк, Луцк, Симферополь, Хмельницкий, Житомир, Львов, Сумы, Черкассы, Запорожье, Николаев, Тернополь, Чернигов, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Черновцы и другие города). Мы отправляем нашу продукцию день-в-день или на следующий рабочий день. Будьте здоровы!