Оболенское ФП Зі знижкою
Финастерид-синтетическое 4-азастероидное соединение, конкурентный и специфический ингибитор стероидной 5-альфа-редуктазы - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в активный андроген 5-дигидротест
Фармакологическое действие Фармакодинамика Финастерид – 4-азастероидное соединение, селективно и конкурентно ингибирующее 5?-редуктазу. Этот никотинамидадениндинуклеотид фосфат (НАДФ)-зависимый фермент превращает тестостерон в дигидротестостерон. Препарат специфически ингибирует изоэнзим 5?-редуктазы 2 типа, что приводит к значительному снижению уровня дигидротестостерона в предстательной железе (>90%) и в системе кровообращения (от 60% до 80%). Финастерид повышает уровень тестостерона предстательной железы (приблизительно на 85%) у пациентов с ДГПЖ, это не влияет на рост и морфологию предстательной железы. Препарат не имеет выраженного сродства к рецепторам андрогена. Финастерид значительно снижает уровень ПСА плазмы на 41 %- 71% у пациентов с симптомами ДГПЖ. Тем не менее, на соотношение значений несвязанного и общего уровня ПСА препарат не влияет. Размер предстательной железы уменьшается под воздействием финастерида вследствие атрофии и апоптоза. Обусловленные действием препарата гистологические изменения наблюдались спустя 6 месяцев от начала лечения. Железистые элементы тканей предстательной железы наиболее чувствительны к финастериду. Препарат снижает тонус детрузора у пациентов с задержкой мочи, вызванной ДГПЖ. Фармакокинетика Финастерид хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, пища замедляет скорость всасывания, но не влияет на объем всасывания. Средняя биодоступность финастерида составляет 63% (в пределах 34 – 71%), основана на отношении площади под кривой к внутривенной контрольной дозе. Максимальное значение концентрации финастерида в плазме 37 нг/мл (27 – 49%) и достигается в течение 1 – 2 часов после введения. Препарат накапливается в организме при повторных многократных введениях. Установление равновесной концентрации происходит после 17 дней, точное время не известно. Приблизительно 90% финастерида циркулирует в связанном с белками плазмы состоянии. Объем распределения финастерида высокий (76 л в стабильном состоянии); препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и небольшое количество обнаружено в сперме. Препарат может всасываться через кожу при контакте с измельченными таблетками. Финастерид метаболизируется преимущественно печенью с образованием неактивных метаболитов. Плазменный клиренс финастерида 165 мл/мин (70 -279мл/мин) и период полувыведения 6 часов. Около 39% (32 – 46%) принимаемой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и 57 (51 - 64%) через кишечник. Фармакокинетика препарата в целом не изменяется при увеличении срока почечной недостаточности. Фармакокинетика препарата в условиях недостаточности функции печени не изучена.
Фармакологическое действие Фармакотерапевтическая группа Спазмолитическое средство Код АТХ: А03АА05 Фармакологические свойства Фармакодинамика Тримебутин, действуя на энкефалинэргическую систему кишечника, является регулятором его перистальтики. Действуя на переферические δ-, µ- и к рецепторы, в том числе находящиеся непосредственно на гладкой мускулатуре на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), он регулирует моторику без влияния на центральную нервную систему. Таким образом, тримебутин восстанавливает нормальную физиологическую активность мускулатуры кишечника при различных заболеваниях ЖКТ, связанных с нарушениями моторики. Нормализуя висцеральную чувствительность, тримебутин обеспечивает анальгетический эффект при абдоминальном болевом синдроме. Фармакокинетика Всасывание и распределение. После приема внутрь тримебутин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 часа. Биодоступность составляет 4-6%. Объем распределения (Vd) - 88 л. Степень связывания с белками плазмы низкая - около 5%. Тримебутин в незначительной степени проникает через плацентарный барьер. Метаболизм и выведение. Тримебутин метаболизируется в печени и выводится через почки преимущественно в виде метаболитов (примерно 70% в течение первых 24 часов). Период полувыведения (Т1/2) - около 12 часов.
Фармакологическое действие Фармакотерапевтическая группа Средство лечения преждевременной эякуляции. Код АТХ: G04BX14 Фармакологические свойства Фармакодинамика Предполагается, что механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы. Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. Постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в том числе преоптическим и паравентрикулярным. Фармакокинетика Всасывание Дапоксетин быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 часа после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15-76%). После однократного перорального приема дапоксетина натощак в дозах 30 мг и 60 мг максимальная концентрация вещества в плазме крови составляет 297 нг/мл (через 1,01 часа) и 498 нг/мл (через 1,27 часа) соответственно. Прием жирной пищи умеренно уменьшает Сmах дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и время достижения максимальной концентрации в плазме крови. Однако, степень всасывания дапоксетина при этом не изменяется. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Примаксетин® можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98,5%. Дапоксетин быстро распределяется по организму со средним равновесным объемом распределения 162 л. При внутривенном введении у людей среднее время полувыведения в начальной, промежуточной и терминальной фазах выведения составляет 0,10, 2,19 и 19,3 часа соответственно. Метаболизм Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой (ФМО1) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм 14С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном пути N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафто-группы, глюкуронизации и присоединения сульфо-группы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин- N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и Сmах) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно. Выведение Метаболиты дапоксетина выводятся в основном с мочой в виде конъюгатов. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Дапоксетин быстро выводится, о чем свидетельствует низкая концентрация вещества в плазме крови (менее 5% от максимальной) через 24 часа после приема дозы. При ежедневном приеме накопление вещества в организме минимально. При пероральном приеме период конечного полувыведения составляет примерно 19 часов. Особые группы пациентов Раса Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у европейцев, лиц негроидной расы, латиноамериканцев и лиц азиатской расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у европейцев и японцев показало более высокие значения Сmах и AUC, у последних (на 10-20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта. Пожилые пациенты (65 лет и старше) Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (Сmах, AUC, Тmах) у здоровых пожилых мужчин и мужчин более молодого возраста. Средние значения AUC дапоксетина и конечный период полувыведения были выше, соответственно на 12% и 46% у пожилых мужчин по сравнению с мужчинами более молодого возраста. Нарушение функции почек Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил зависимости между клиренсом креатинина и Сmах или AUC дапоксетина у больных со слабым (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренно выраженным (клиренс креатинина от 30 до Нарушение функции печени У больных со слабым нарушением функции печени фармакокинетика дапоксетина и дезметилдапоксетина не изменялась. У больных с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) Сmах и AUC несвязанного дапоксетина увеличены на 55% и 120% соответственно. Сmах несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC - увеличена в 2 раза. У больных с тяжелым нарушением функции печени Сmах несвязанного дапоксетина была не изменена, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена более чем в 3 раза. AUC активной фракции также была увеличена в несколько раз. Полиморфизм CYP2D6 Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Примаксетин® в дозе 60 мг у больных с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у больных с высокой активностью CYP2D6 (Сmах примерно на 31%, AUC примерно на 36%). Аналогично, Сmах дезметилдапоксетина у больных с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, а AUC - на 161%. Средний конечный период полувыведения дапоксетина увеличен на 2,4 часа у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2D6. Сmах активной фракции дапоксетина повышена на - 46%, a AUC на - 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. Безопасность применения препарата Примаксетин® у пациентов с низкой активностью CYP2D6 может вызвать сомнения при одновременном приеме других лекарств, способных тормозить метаболизм дапоксетина, в частности, активных и умеренно активных ингибиторов CYP3A4. Ожидается, что у пациентов со сверхвысокой активностью CYP2D6 концентрации дапоксетина и дезметилдапоксетина в плазме крови будут снижены.