Ревлимид капс 25мг блист №21 сг 01.03.2015

Ревлимид

Ревлимид капсулы 
1 капс. содержит леналидомид 5, 10, 15 и 25 мг; в упаковке 21 шт.

Ревлимид - представитель нового класса иммуномодуляторов, оказывает иммуномодулирующее и антиангиогенное действие. Ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНО-альфа, интерлейкин-1бета, 6 и 12 из липосахарид-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови; повышает продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкин-10) из этих клеток, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2. Индуцирует пролиферацию Т-лимфоцитов и повышает синтез интерлейкина-2 и интерферона гамма, а также повышает цитотоксическую активность собственных Т-киллеров. Ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц индуцировал экспрессию фетального Hb (которую оценивали по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток). Ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста.

Ревлимид, показания к применению

Множественная миелома (в комбинации с дексаметазоном) у пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

иперчувствительность к леналидомиду, беременность, период лактации, сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий программы предохранения от беременности, невозможность или неспособность пациента соблюдать необходимые меры контрацепции, детский возраст до 18 лет. Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорция.

Внутрь, капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая или разжевывая, 1 раз в день в одно и то же время до или после приема пищи, запивая водой. Рекомендуемая начальная доза 25 мг в 1-21 день 28-дневного цикла. Дексаметазон в дозе 40 мг принимают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла. При возникновении нейтропении, тромбоцитопении или др. видов токсичности 3 и 4 ст. требуется модификация дозы в ходе лечения или при его возобновлении: при снижении числа тромбоцитов менее 30 тыс./мкл лечение приостанавливают, при восстановлении числа тромбоцитов до 30 тыс./мкл и более лечение возобновляют в дозе 15 мг/сут; при каждом последующем снижении числа тромбоцитов менее 30 тыс./мкл лечение приостанавливают и при восстановлении числа тромбоцитов до 30 тыс./мкл и более лечение возобновляют в дозе на 5 мг меньше предыдущей дозы (не использовать дозы менее 5 мг/сут); при снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл лечение приостанавливают, при восстановлении числа нейтрофилов до 500/мкл и более и, если нейтропения является единственным проявлением токсичности, лечение возобновляют в дозе 25 мг/сут, при восстановлении числа нейтрофилов до 500/мкл и более и, если имеются др. проявления токсичности, лечение возобновляют в дозе 15 мг/сут; при каждом последующем снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл лечение приостанавливают и при восстановлении числа нейтрофилов до 500/мкл и более лечение возобновляют в дозе на 5 мг меньше предыдущей дозы (не использовать дозы менее 5 мг/сут). У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется, но дозу препарата подбирают осторожно с контролем функции почек во время лечения, поскольку вероятность нарушения функции почек и, соответственно, чувствительность к препарату в старшей возрастной группе выше. При ХПН требуется коррекция дозы препарата в зависимости от показателей КК: при КК 50 мл/мин и более - 25 мг/сут, КК 30-50 мл/мин - 10 мг/сут (доза может быть повышена до 15 мг/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости), КК менее 30 мл/мин (при отсутствии необходимости проведения гемодиализа) - 15 мг/сут через день, КК менее 30 мл/мин (при необходимости проведения гемодиализа) - 15 мг/сут 3 раза в неделю после каждого сеанса гемодиализа.

У больных, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).

К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:

— венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

— нейтропения 4 степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида (дексаметазона).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто: (≥1/10), часто (≥ 1/100, <1>

Для большинства побочных эффектов не обнаружено различий в частоте развития в зависимости от вида терапии (Ревлимид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон). Только отмеченные (*) побочные эффекты встречались существенно чаще у больных, получавших лечение Ревлимидом/дексаметазоном.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения*, тромбоцитопения*, анемия*; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения, лейкопения*, лимфопения*; нечасто - гранулоцитопения, гемолитическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолиз, моноцитопения, лейкоцитоз, лимфоаденопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - фибрилляция предсердий, сердцебиение, тромбоз глубоких вен*, снижение АД*, повышение АД, ортостатическая гипотония, приливы крови к лицу; нечасто - застойная сердечная недостаточность, отек легких, недостаточность клапанов сердца, трепетание предсердий, тригеминия, брадикардия, тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, сосудистый коллапс, тромбоз и/или тромбофлебит поверхностных или глубоких вен конечностей, петехии, гематома, постфлебитический синдром, ишемия периферических сосудов.

Со стороны эндокринной системы: часто - синдром Кушинга; нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз, гирсутизм.

Со стороны органа слуха: часто - головокружение; нечасто - глухота, снижение слуха, звон в ушах, боль или зуд в ушах.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия, катаракта, снижение остроты зрения, повышение слезоотделения; нечасто - слепота, атеросклероз сосудов сетчатки, тромбоз вен сетчатки, кератит, отек века, конъюнктивит, зуд глаз, покраснение глаз, воспаление глаз, синдром "сухого глаза".

Co стороны пищеварительной системы: очень часто - запор, диарея, тошнота; часто - рвота, диспепсия, боли в эпигастрии, гастрит, боли в животе, стоматит, сухость во рту, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, колит, гастродуоденит, отсутствие слюноотделения, гастроэнтерит, боли в области пищевода, дисфагия, афтозный стоматит, обложенный язык, онемение слизистой оболочки полости рта, боль в языке и других органах полости рта, чувство дискомфорта в эпигастрии, кровоточивость десен, гингивит, проктит, геморрой.

Инфекции и инвазии: часто - пневмония*, инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, герпетические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, синусит, кандидоз и другие грибковые поражения слизистой оболочки полости рта; нечасто - септический шок, менингит, сепсис (в т.ч. на фоне нейтропении), подострый эндокардит, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония, атипичная пневмония, вирусное поражение (опоясывающий лишай) глазного нерва, грибковые поражения стоп, бурсит, отит, пустулезная сыпь, бактериемия рода Enterobacter, рожистое воспаление, кандидоз половых органов, пищевода; простатит, воспаление подкожной клетчатки, бурсит, синусит, фурункулез, вирусные поражения анальной области.

Лабораторные показатели: часто - гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия; нечасто - гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, удлинение протромбинового времени, увеличение MHO, удлинение АЧТВ, снижение уровня мочевины в сыворотке крови, повышение в сыворотке крови активности ЩФ, ЛДГ, АЛТ, С-реактивного белка, мочевины и креатинина, повышение или снижение активности тиреотропного гормона, положительная реакция на цитомегаловирус, приобретенная гипогаммаглобулинемия, хромосомные аномалии.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - увеличение и снижение массы тела; часто - анорексия, дегидратация, задержка жидкости; нечасто - метаболический ацидоз, сахарный диабет или его прогрессировать, дегидратация, кахексия, подагра, повышение аппетита.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные судороги*, мышечная слабость; часто - миопатия (в т.ч. стероидная миопатия), миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в костях, боль в грудной клетке; нечасто - остеонекроз, атрофия мышц, мышечные спазмы, амиотрофия, опухание суставов, скованность в суставах, ночные судороги, деформация большого пальца стопы, боли в костях и мышцах.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - инсульт, потеря сознания, периферическая невропатия (в т.ч. сенсорная), головокружение, извращение вкуса, потеря вкусовой чувствительности, парестезии, головная боль, тремор*, гипестезия*, сонливость, снижение памяти; нечасто - внутричерепное кровотечение, тромбоз венозного синуса, тромботический инсульт, церебральная ишемия, преходящее нарушение мозгового кровообращения, лейкоэнцефалопатия, вазовагальные приступы, нейротоксичность, периферическая моторная нейропатия, дизестезия, афония, дисфония, нарушения внимания, атаксия, нарушения равновесия, афония, постуральное головокружение, непроизвольные сокращения мышц, дискинезия, гиперестезия, моторная дисфункция, миастенический синдром, парестезии слизистой оболочки полости рта, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния.

Психические расстройства: очень часто - бессонница; часто - потеря ориентации, галлюцинации, депрессия, агрессия, возбуждение, нервозность, раздражительность, перепады настроения; нечасто - психоз, бред, изменения ментального статуса, обострение депрессии, расстройства сна, яркие сновидения, подавленное настроение, аффективная лабильность, апатия, потеря либидо, кошмарные сновидения, личностные изменения, панические атаки, тревожное состояние.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность; нечасто - острая почечная недостаточность, учащение мочеиспускания, почечный тубулярный некроз, цистит, гематурия, задержка мочи, дизурия, приобретенный синдром Фанкони, недержание мочи, полиурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, гинекомастия, метроррагия, боль в сосках.

Со стороны дыхательной системы: часто - тромбоэмболия легочной артерии, одышка* (в т.ч. при физической нагрузке), кашель, бронхит, охриплость голоса, икота, фарингит, назофарингит; нечасто - бронхопневмопатия, бронхиальная астма, плевральные боли, респираторный дистресс, заложенность носа, заложенность придаточных пазух носа и болевые ощущения в них, повышение отделяемого из горла, ларингит, ринорея, чувство сухости в горле.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь*; часто - отек лица, сухость кожи, зуд кожи*, эритема, фолликулит, гиперпигментация кожи, экзантема, повышенная потливость, ночные поты, алопеция; нечасто - узловатая эритема, высыпания на коже, в т.ч. эритематозная сыпь и зудящие высыпания, пигментация губ, экзема, эритродермия, поверхностные трещины кожи, гиперкератоз, обострение угревых высыпаний, пролежни, розовые угри, себорейный дерматит, пруриго, чувство жжения кожи, десквамация кожи, петехии, фоточувствительные реакции, депигментация кожи.

Новообразования: нечасто - базалиома, мультиформная глиобластома.

Системные реакции: очень часто - слабость*, астения*, периферические отеки; часто - лихорадка, озноб, воспаление слизистых оболочек, сонливость, чувство недомогания; нечасто - повышение температуры, боль в груди, чувство "заложенности" в груди, неустойчивость походки, жажда, гриппоподобный синдром, снижение работоспособности, замедление заживление ран.

Лечение необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта. Леналидомид - структурный аналог талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием (тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода с частотой до 30%). Исследования леналидомида у животных показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. При применении леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов очень велик. Неукоснительное соблюдение всех требований "Программы предохранения от беременности" (прилагается к препарату) должно распространяться как на женщин, так и на мужчин. Женщина детородного возраста на фоне лечения должна использовать надежные методы контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время терапии и в течение 4 нед после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении, а также проводить тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) каждые 4 нед. Нет данных о проникновении леналидомида в семенную жидкость, поэтому мужчины, принимающие ленлидомид должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения и в течение 1 нед после прерывания или прекращения лечения при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции. К высокоэффективным методам контрацепции относят: п/к гормональные импланты, ВМС с левоноргестрелом, депо-формы медроксипрогестерона, перевязка маточных труб, вазэктомия партнера (подтверждается 2 отрицательными анализами семенной жидкости), гестаген-содержащие контрацептивы, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел). Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения леналидомидов и дексаметазоном, который сохраняется в течение 4-6 нед после прекращения приема пероральных контрацептивов. Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена вследствие одновременного применения дексаметазона. На фоне нейтропении при применении в качестве противозачаточного средства п/к гормональные импланты или ВМС, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их постановки. Использование ВМС, выделяющих Cu2+, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении. На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты тромбозов глубоких вен и ТЭЛА у пациентов с множественной миеломой. Факторы риска - тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Hb выше 13 г% у больных множественной миеломой, получающих лечение леналидомидом и дексаметазоном, предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о применении антикоагулянтной терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. На фоне применения леналидомида/дексаметазона повышен риск развития нейтропении 4 ст. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры выше 38 град.С. При выраженной нейтропении целесообразно применение колониестимулирующих факторов роста. На фоне применения леналидомида/дексаметазона повышен риск развития тромбоцитопении 3 и 4 ст. Рекомендуется тщательный контроль (со стороны и врача, и пациента) симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье. В течение первых 2-х мес лечения еженедельно, а в последующем ежемесячно рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение формулы крови, числа лейкоцитов, тромбоцитов, Hb, гематокрита. При сопутствующей ХПН необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу препарата. Во время лечения необходим регулярный контроль функции ЩЖ в связи с риском развития гипотиреоза. Нельзя исключить риск нейротоксического действия леналидомида при длительном применении, учитывая структурное сходство его с талидомидом, который известен своим выраженным нейротоксическим действием. В связи с выраженной противоопухолевой активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно при наличии значительной опухолевой массы. Некоторые побочные действия, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечеткость зрительного восприятия могут отрицательно повлиять на способность управления автотранспортом и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Повышает плазменную концентрацию дигоксина (Сmax дигоксина - 114%, AUC - 108%), поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется определять концентрацию дигоксина.