Купить Сафрис таб. подъяз. 10мг №60
- Доставка Новою Поштою
- Готівкою при отриманні
- Visa, Mastercard
Сафрис
Saphris
Таблетки подъязычные
1 таблетка подъязычная содержит:
активные вещества: азенапин 10 мг;
вспомогательные вещества: желатин
60 таблеток.
Сафрис - антипсихотический препарат (нейролептик). Механизм действия азенапина, как и других препаратов, эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, полагают, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на D2 и 5-НТ2A-рецепторы.
Азенапин проявляет высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT1A , 5-НТ1В, 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7, допаминовым рецепторам D2, D3, D4 и D1, адренорецепторам α1 и α2, гистаминовым рецепторам Н1 и умеренное сродство к гистаминовым рецепторам Н2. В испытаниях in vitro азенапин проявлял свойства антагониста к указанным рецепторам. Азенапин не обладает заметным сродством к мускариновым холинорецепторам.
Всасывание
После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, и Cmaxв плазме наблюдается через 0.5-1.5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина 5 мг при сублингвальном применении составляет 35%. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (
Увеличение дозы с 5 до 10 мг 2 раза/сут приводит к нелинейному увеличению (в 1.7 раз) АUC и Cmax. Непропорциональное увеличение Cmax и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.
Распределение
При приеме препарата 2 раза/сут Css достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема препарата.
Азенапин быстро распределяется. Vd большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95%) связывается с белками плазмы — альбумином и α1-кислым гликопротеином.
Метаболизм
Азенапин интенсивно метаболизируется. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4) и окисление и деметилирование, опосредованное изоферментами цитохрома Р450 (в основном изоферментом CYP1A2, а также изоферментами 2D6 и 3А4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапин N+-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N-десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Активность препарата определяется преимущественно неизмененным азенапином.
Азенапин - это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1А2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.
Одновременное применение азенапина с известными ингибиторами, индукторами или субстратами данных изоферментов изучено в клинических исследованиях взаимодействий лекарственных средств.
Выведение
Клиренс азенапина высокий и после в/в введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50%) и через кишечник (около 40%). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16%) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения T1/2 азенапина составляет примерно 24 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина.
Фармакокинетика азенапина после однократного приема 5 мг азенапина была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.
У пожилых пациентов AUC азенапина была примерно на 30% выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.
Фармакокинетика азенапина в дозе 5 мг два раза в день у подростков в возрасте от 12 до 17 лет включительно была сходной с таковой у взрослых. У подростков увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день не привело к увеличению AUC азенапина.
При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено зависимости фармакокинетики от пола.
При популяционном фармакокинетическом анализе раса не оказывала существенного влияния на фармакокинетику азенапина.
При популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что курение, которое вызывает индукцию изофермента CYP 1A2, не оказывает влияние на клиренс азенапина. В специальном исследовании курение на фоне однократного приема 5 мг под язык не влияло на фармакокинетику азенапина.
Шизофрения: для купирующего и поддерживающего лечения взрослых пациентов с шизофренией.
Биполярное аффективное расстройство: монотерапия: для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых; как дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.
Достаточных данных о применении препарата Сафрис у беременных женщин нет. Сафрис не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.
Сведений о выведении азенапина или его метаболитов с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах азенапин выделялся с молоком при лактации. Женщинам, принимающим Сафрис, не рекомендуется кормление грудью.
В экспериментальных исследованиях на животных Азенапин не оказывал тератогенного действия. В этих исследованиях были выявлены признаки токсичности для самки и эмбриона.
Шизофрения
Лечение препаратом Сафрис у взрослых пациентов следует начинать с дозы 5 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая доза препарата Сафрис составляет 5-10 мг 2 раза/сут (суточная доза 10-20 мг).
В ходе краткосрочных контролируемых клинических исследований не было показано дополнительного клинического эффекта при приеме препарата в дозе 10 мг 2 раза/сут (суточная доза 20 мг) по сравнению с дозой 5 мг 2 раза/сут (суточная доза 10 мг).
Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.
Биполярное аффективное расстройство
Рекомендуемая начальная доза препарата Сафрис у взрослых при монотерапии составляет 10 мг 2 раза/сут (суточная доза 20 мг). С учетом клинической эффективности доза может быть снижена до 5 мг 2 раза/сут (суточная доза 10 мг). При комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сут (суточная доза 10 мг). С учетом клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 10 мг 2 раза/сут (суточная доза 20 мг).
На основании имеющихся доказательных данных нельзя ответить на вопрос, как долго пациент с биполярным аффективным расстройством должен принимать препарат Сафрис. В целом пациентам, ответившим на лечение, рекомендуется продолжить прием препарата Сафрис и после купирующей фазы терапии.
Таблетку следует извлечь из блистера непосредственно перед приемом. Руки должны быть сухими. Нельзя выдавливать таблетку через блистер. Блистер не следует разрезать или рвать. Необходимо потянуть за цветной кончик фольги и осторожно вынуть таблетку. Таблетку не ломать.
Для оптимального всасывания положить таблетку под язык до ее полного растворения. Таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд. Таблетку не разжевывать и не глотать. После приема таблетки не есть и не пить в течение 10 минут.
При комбинированном лечении с другими препаратами препарат Сафрис следует принимать последним.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 18 лет не изучена. Имеются лишь ограниченные данные по безопасности применения препарата Сафрис у подростков.
Препарат Сафрис следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Данные о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Коррекция дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина, поэтому не рекомендуется назначать препарат Сафрис таким пациентам.
Наиболее частой нежелательной реакцией, наблюдаемой при лечении азенапином, была сонливость. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и постмаркетинговых исследований, связанные с лечением азенапином, представлены в таблице ниже и классифицированы по поражениям органов и систем органов и частоте их возникновения; очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 -
В каждой группе по частоте нежелательные реакции распределены в порядке снижения серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций в постмаркетинговых исследованиях не может быть определена, поскольку сообщения о нежелательных реакциях были спонтанными. Следовательно, частота таких нежелательных реакций квалифицируются как "неизвестно".
гипотензия; гипотензия Со стороны дыхательной системы легочная эмболия Со стороны пищеварительной системы гипестезия полости рта; повышение активности АЛТ парестезия полости рта; глоссодиния; отек языка; дисфагия повреждение слизистой оболочки полости рта (воспаление, образование язв и волдырей), гиперсаливация Со стороны костно-мышечной системы ригидность мышц рабдомиолиз Со стороны половой системы сексуальная дисфункция; аменорея гинекомастия; галакторея Общие расстройства усталость
* Акатизия включает такие предпочтительные термины Med-DRA (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности) как акатизия и гиперкинезия.
* Паркинсонизм включает такие предпочтительные термины Med-DRA как паркинсонизм, тремор, мышечная гипертония, паркинсонический тремор покоя, нарушение походки, ригидность по типу "зубчатого колеса", маскоподобное лицо (лицо Паркинсона), патологический глабеллярный рефлекс и мышечная ригидность;
* Дистония включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дистония, судороги взора, кривошея и блефароспазм.
* Дискинезия включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дискинезия и поздняя дискинезия.
* Припадки включают такие предпочтительные термины Med-DRA как судороги, эпилепсия и парциальные припадки.
* Блокада ножки пучка Гиса включает такие предпочтительные термины Med-DRA как блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, блокада ножки пучка Гиса.
Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
В клинических исследованиях частота возникновения экстрапирамидных симптомов в группе пациентов, получавших лечение азенапином, была выше, чем в группе плацебо (15.4% и 11.0% соответственно).
В краткосрочных (6 недель) клинических исследованиях была выявлена зависимость частоты акатизии от дозы у пациентов с шизофренией, получавших азенапин. Отмечена тенденция к увеличению частоты паркинсонизма при увеличении доз препарата.
Ортостатическая гипотензия
Частота возникновения ортостатической гипотензии у пожилых пациентов, принимавших участие в объединенных 2 и 3 фазах клинических исследований, составила 4.1% по сравнению с 0.3% относительно общей популяции пациентов, участвовавших в этих исследованиях.
Увеличение массы тела
В краткосрочных и длительных клинических исследованиях у пациентов с шизофренией и биполярной манией масса тела при лечении азенапином увеличивалась в среднем на 0.8 кг. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (≥7% массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с шизофренией составила 5.3% в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 2.3% в группе плацебо. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (≥7% массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с биполярной манией составила 6.5% в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 0.6% в группе плацебо.
Другие побочные эффекты
Азенапин обладает анестетическими свойствами. Гипестезия и парестезия ротовой полости могут возникнуть непосредственно после приема препарата и обычно проходят в течение 1 ч.
Изменение активности ферментов печени в крови
Транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз печени (АЛТ и ACT) наблюдались часто, особенно в начале терапии.
Повышение смертности у пожилых пациентов с психозом, ассоциированным с деменцией. У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, при лечении антипсихотическими ЛС повышен риск смертности. Анализ 17 плацебо-контролируемых испытаний (продолжительностью 10 недель) у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, выявил риск смертности, связанный с лекарственной терапией, который в 1,6—1,7 раза превышал таковой в группе пациентов, получавших плацебо. На протяжении типичного 10-недельного контролируемого исследования смертность, ассоциированная с лекарством, составила 4,5%, тогда как в группе плацебо — 2,6%. Хотя причины летального исхода были разнообразны, большинство смертей, как представляется, было связано либо с сердечно-сосудистыми (сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо с инфекционными (пневмония) осложнениями. Наблюдательные исследования показывают, что, как и при приеме атипичных антипсихотических ЛС, так и при лечении традиционными антипсихотическими препаратами, может быть повышена смертность. Насколько рост смертности в наблюдательных исследованиях можно отнести к действию антипсихотиков, а насколько к состоянию самих пациентов, остается неясным. Азенапин не одобрен для лечения психоза у пациентов с деменцией.
Нейролептический злокачественный синдром. С приемом антипсихотических ЛС, в т.ч. азенапина, ассоциировано развитие потенциально фатального симптомокомплекса, т.н. злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), клиническими проявлениями которого являются гипертермия, мышечная ригидность, потеря сознания, вегетативная нестабильность (лабильность пульса и АД, тахикардия, потливость, нарушение ритма сердца). Дополнительные признаки могут включать: повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
В случае развития ЗНС необходимо немедленное прекращение приема антипсихотических и других принимаемых ранее ЛС, проведение интенсивной симптоматической терапии, медицинский контроль.
Реакции гиперчувствительности. У пациентов, получавших азенапин, наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. В некоторых случаях эти реакции отмечались после приема первой дозы. Реакции гиперчувствительности включали, кроме того, гипотензию, тахикардию, отек языка, одышку, затрудненное дыхание, сыпь.
Ортостатическая гипотензия, обморок, другие гемодинамические эффекты. Азенапин может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок у некоторых пациентов, особенно в начале лечения, поскольку является антагонистом α1-адренорецепторов. В краткосрочных исследованиях у больных шизофренией, получавших терапевтические дозы азенапина (5 или 10 мг два раза в день) обморок был зарегистрирован у 0,2% (1/572) по сравнению с 0,3% (1/378) пациентов, получавших плацебо. В краткосрочных исследованиях азенапина при биполярной мании обморок был зарегистрирован у 0,3% (1/379) пациентов, получавших терапевтические дозы азенапина (5 или 10 мг два раза в день), по сравнению с 0% (0/203) пациентов, получавших плацебо. Во время премаркетинговых клинических испытаний, в т.ч. долгосрочных, без сравнения с плацебо, обморок был зарегистрирован у 0,6% (11/1953) пациентов, получавших азенапин.
В исследованиях клинической фармакологии у 4 здоровых добровольцев, получавших азенапин в/в, перорально или сублингвально, развилась гипотензия, брадикардия и синусовые паузы. Эти симптомы разрешились спонтанно в 3 случаях, в четвертом — понадобился наружный массаж сердца. Риск гипотензии, брадикардии и синусовой паузы может быть выше у непсихиатрических пациентов по сравнению с психически больными, которые, возможно, более адаптированы к некоторым эффектам психотропных препаратов.
Пациентов следует проинструктировать о мерах, которые помогают снизить риск ортостатической гипотензии (например, сидеть на краю кровати в течение нескольких минут перед тем, как встать утром, медленно подниматься из положения сидя). Азенапин следует использовать с осторожностью у пожилых людей, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда или ИБС, сердечная недостаточность или нарушение проводимости), цереброваскулярными заболеваниями, при наличии факторов, предрасполагающих к развитию гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, гипотензивная терапия). Следует соблюдать осторожность при лечении больных, получающих одновременно другие ЛС, которые могут вызвать гипотензию, брадикардию, угнетение дыхания или ЦНС. При возникновении гипотензии необходимо снижение дозы азенапина.
Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз. В клинических испытаниях и в постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи преходящей лейкопении/нейтропении, связанные с приемом антипсихотических ЛС, в т.ч. азенапина. Об агранулоцитозе (в т.ч. фатальном) сообщалось в связи с приемом других ЛС этого класса.
Возможными факторами риска лейкопении/нейтропении являются предшествующее низкое содержание лейкоцитов и лекарственно-индуцированная лейкопения/нейтропения в анамнезе. У таких пациентов необходимо часто проводить полный анализ крови в течение первых нескольких месяцев лечения и прекратить лечение азенапином при первых признаках снижения лейкоцитов в отсутствие других причин.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с нейтропенией с целью выявления лихорадки и других симптомов инфекции и проведение своевременной терапии. В случае тяжелой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов
Удлинение интервала QT. В исследование, посвещенное влиянию азенапина на интервал QT/QTc, были включены больные шизофренией в клинически стабильном состоянии (N=151), которые получали азенапин в дозах 5, 10, 15 и 20 мг дважды в день, а также группа плацебо. Прием азенапина в этих дозах был ассоциирован с увеличением интервала QTс от 2 до 5 мс по сравнению с плацебо. Ни у кого из пациентов, получавших азенапин, не наблюдалось увеличение QTc ≥60 мс по сравнению с исходным и QTc не превышало 500 мс.
При проведении краткосрочных клинических испытаний азенапина не было сообщений о развитии torsade de pointes или других неблагоприятных реакций, связанных с задержкой реполяризации желудочков.
Следует избегать одновременного применения азенапина и других ЛС с известной способностью пролонгировать интервал QTc, в т.ч.антиаритмиков класса 1А (например, хинидин, прокаинамид) или класса 3 (например, амиодарон, соталол), антипсихотических препаратов (например, зипрасидон, аминазин, тиоридазин), антибактериальных средств (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин). Также следует избегать применения азенапина у пациентов с наличием в анамнезе сердечной аритмии и других факторов, которые могут увеличивать риск развития torsade de pointes и/или внезапной смерти в связи с использованием ЛС, пролонгирующих интервал QTc — таких как брадикардия, гипокалиемия или гипомагниемия, а также наличием синдрома врожденного удлиненного интервала QT.
Гиперпролактинемия. Подобно другим антагонистам D2-дофаминовых рецепторов, азенапин может повышать уровень пролактина, особенно при длительном приеме. При проведении премаркетинговых испытаний азенапина не было выявлено клинически значимых изменений уровня пролактина по сравнению с исходными значениями.
Эпилептические припадки отмечались в 0% и 0,3% случаев (0/572, 1/379) при лечении азенапином в дозе 5 и 10 мг дважды в день, соответственно, в сравнении с плацебо — 0% (0/503, 0/203) в исследованиях азенапина при шизофрении и биполярной мании. В период премаркетинговых испытаний азенапина, включая долгосрочные, без сравнения с плацебо, эпилептические припадки были зафиксированы у 0,3% (5/1953) пациентов, получавших азенапин. Как и другие антипсихотические ЛС, азенапин следует назначать с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе, а также при наличии условий, предрасполагающих к снижению порога судорожной готовности, например, болезнь Альцгеймера. Факторы, которые способствуют снижению порога судорожной готовности, могут превалировать у пациентов старше 65 лет.
Возможность когнитивных и двигательных нарушений. Сонливость, возникавшая у пациентов, получавших азенапин, обычно носила транзиторный характер и с наибольшей частотой отмечалась в течение первой недели лечения. В период премаркетинговых клинических испытаний, в т.ч. долгосрочных, без сравнения с плацебо, сонливость отмечалась у 18% (358/1953) пациентов, получавших азенапин. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях сонливость (включая седацию) привела к прекращению лечения 0,6% (12/1953) пациентов.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Регуляция температуры тела. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях азенапина при шизофрении и остром биполярном расстройстве частота повышения температуры тела была низкой (≤1%) и сопоставимой с плацебо. В премаркетинговых клинических испытаниях частота этого побочного эффекта (пирексия и ощущение жара) также была ≤1%.
Дисфагия. Нарушение моторики пищевода и аспирация ассоциированы с приемом антипсихотических ЛС. Дисфагия была отмечена у 0,2% и 0% (1/572, 0/379) пациентов, получавших терапевтические дозы азенапина (5—10 мг дважды в день) по сравнению с 0% (0/378, 0/203) пациентов, получавших плацебо, при проведении краткосрочных исследований азенапина при шизофрении и биполярном расстройстве, соответственно. В период премаркетинговых клинических испытаний, в т.ч. долгосрочных, без сравнения с плацебо, о дисфагии сообщалось у 0,1% (2/1953) пациентов, получавших азенапин.
Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов пожилого возраста, в частности, при болезни Альцгеймера. Азенапин не показан для лечения деменции, ассоциированной с психозом, и не должен использоваться у пациентов с риском аспирационной пневмонии.
Пожилой возраст. В клинические исследования азенапина при лечении шизофрении и биполярного расстройства не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Из примерно 2250 пациентов, включенных в премаркетинговые клинические исследования, 1,1% (25) были в возрасте 65 лет и старше. Существует много факторов, которые могут влиять на эффект азенапина у пациентов пожилого возраста, эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
Азенапин оказывает действие на ЦНС, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия. Пациентов необходимо предупредить о том, что при приеме препарата Сафрис следует избегать употребления алкоголя.
Влияние других препаратов на фармакокинетику препарата Сафрис
Азенапин выводится в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGT1A4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2).
Было изучено возможное влияние ингибиторов и индукторов нескольких из этих изоферментов на фармакокинетику азенапина, а именно флувоксамина (ингибитор изофермента CYP1A2), пароксетина (ингибитор изофермента CYP2D6), имипрамина (ингибитор изоферментов CYP1A2/2C19/3A4), циметидина (ингибитор изоферментов CYP3A4/2D6/1A2), карбамазепина (индуктор изоферментов CYP3A4/1A2) и вальпроата (ингибитор фермента UGT). За исключением флувоксамина, клинически значимых изменений фармакокинетики азенапина при одновременном применении с вышеуказанными препаратами не было выявлено. Одновременное применение флувоксамина в дозе 25 мг 2 раза/сут с азенапином в дозе 5 мг 1 раз/сут привело к увеличению значения AUC азенапина на 29%. Можно ожидать, что полная терапевтическая доза флувоксамина, будет вызывать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме крови. При применении азенапина в комбинации с флувоксамином необходимо соблюдать осторожность.
Возможное влияние препарата Сафрис на фармакокинетику других препаратов
В связи с тем, что азенапин обладает α1-адреноблокирующим свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию, препарат Сафрис может усилить эффекты некоторых гипотензивных препаратов.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Клинические исследования взаимодействия лекарственных средств, в которых изучались эффекты ингибирования азенапином изофермента CYP2D6, продемонстрировали следующие результаты:
1. Измерялось соотношение декстрорфан/декстрометорфан в качестве маркера активности изофермента CYP2D6 после одновременного введения декстрометорфана и азенапина у здоровых добровольцев. Применение азенапина в дозе 5 мг 2 раза/сут привело к снижению этого соотношения до 0.43, что указывало на ингибирование изофермента CYP2D6. В том же исследовании при лечении пароксетином в дозе 20 мг/сут указанное соотношение снизилось до 0.032.
2. В отдельном исследовании одновременный однократный прием 75 мг имипрамина и 5 мг азенапина не оказывал влияния на концентрации метаболита дезипрамина (субстрата изофермента CYP2D6).
3. Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2-кратному увеличению AUC пароксетина.
In vivo азенапин может оказывать только слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.
Следовательно, препарат Сафрис следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.
В клинических исследованиях азенапина наблюдались несколько случаев передозировки. Расчетные дозы составляли от 15 до 400 мг. В большинстве случаев осталось неясным, принимали ли пациенты азенапин под язык.
Нежелательные симптомы, связанные с приемом препарата, включали в себя ажитацию и спутанность сознания, акатизию, орофациальную дистонию, седацию и бессимптомные изменения на ЭКГ (брадикардию, наджелудочковую экстрасистолию, замедление внутрижелудочковой проводимости).
Специфичной информации о лечении передозировки азенапином нет. Антидота к азенапину не существует. Необходимо учитывать возможность передозировки в результате приема нескольких препаратов. Необходимо контролировать функцию сердечно-сосудистой системы с целью диагностики возможных аритмий. При передозировке показаны поддерживающая терапия, адекватные оксигенация и вентиляция дыхательных путей и симптоматическое лечение. При снижении АД и коллапсе необходимы адекватные меры, в частности в/в введение жидкости и/или симпатомиметических препаратов (адреналин и допамин вводить не следует, так как стимуляция β-адренорецепторов может способствовать дальнейшему снижению АД при блокаде α-адренорецепторов под действием препарата Сафрис). При наличии тяжелых экстрапирамидных симптомов назначают м-холиноблокирующие средства. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением, пока его состояние не нормализуется.
Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 30°С.
3 года.
Сафрис
Saphris
Таблетки під'язикові
1 таблетка під'язикова містить:
активні речовини: азенапин 10 мг;
допоміжні речовини: желатин
60 таблеток.
Сафрис - антипсихотичний засіб (нейролептик). Механізм дії азенапина, як і інших препаратів, ефективних при лікуванні шизофренії і біполярного розладу, не повністю з'ясований. Враховуючи характер взаємодії азенапина з рецепторами, вважають, що ефективність визначається комбінованим антагонистическим впливом на D2 і 5-НТ2А-рецептори.
Азенапин проявляє високу спорідненість до серотонінових рецепторів 5-HT1A , 5-НТ1В, 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7, допаминовым рецепторів D2, D3, D4 і D1, адренорецепторами α1 α2, гістамінових рецепторів Н1 та помірну спорідненість з гістаміновими Н2 рецепторів. В дослідженнях in vitro азенапин виявляв властивості антагоніста до вказаних рецепторів. Азенапин не володіє помітним спорідненості до мускаринових холінорецепторами.
Всмоктування
Після сублінгвального прийому азенапин швидко всмоктується, та Смахв плазмі спостерігається через 0.5-1.5 ч. Абсолютна біодоступність азенапина 5 мг при сублінгвальному застосуванні становить 35%. Абсолютна біодоступність при прийомі внутрішньо низька (
Збільшення дози з 5 до 10 мг 2 рази/добу призводить до нелінійного збільшення (в 1.7 раза) АUC і Cmax. Непропорційне збільшення Cmax та AUC при підвищенні дози може бути наслідком обмеження всмоктування через слизову оболонку порожнини рота після сублінгвального прийому.
Розподіл
При прийомі препарату 2 рази/добу Css досягається протягом 3 днів. В цілому фармакокінетика азенапина в рівноважному стані схожа з такою після одноразового прийому препарату.
Азенапин швидко розподіляється. Vd великий (приблизно 1700 л), що вказує на активну розподіл у внесосудистое простір. Азенапин ефективно (на 95%) зв'язується з білками плазми - альбуміном і α1-кислим глікопротеїном.
Метаболізм
Азенапин інтенсивно метаболізується. Основними шляхами метаболізму азенапина є пряме глюкуронирование (під дією ізоферменту UGT1A4) і окислення і деметилювання, опосередковане ізоферментами цитохрому Р450 (здебільшого ізоферментом CYP1A2, а також ізоферментами 2D6 і 3А4). У дослідженні in vivo у людей, які отримували мічений азенапин, в плазмі визначалися переважно азенапин N-глюкуронід, а також у меншій концентрації інші метаболіти, включаючи N-десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, і незмінений азенапин. Активність препарату визначається переважно незміненим азенапином.
Азенапин - це слабкий інгібітор ізоферменту CYP2D6. Він не викликає індукцію ізоферментів СУР1А2 або CYP3A4 в культурі людських гепатоцитів.
Одночасне застосування азенапина з відомими інгібіторами, індукторами або субстратами даних ізоферментів вивчено у клінічних дослідженнях взаємодії лікарських засобів.
Виведення
Кліренс азенапина високий і після в/в введення становить 52 л/год. Більша частина дози радіоактивно міченого азенапина виводиться нирками (близько 50%) та через кишечник (близько 40%). Тільки невелика частина дози виводиться через кишечник (5-16%) у вигляді незміненого азенапина. Після початкової більш швидкої фази розподілу T1/2 азенапина становить приблизно 24 год.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Фармакокінетика азенапина схожа у пацієнтів з легким (клас А за Чайлд-П'ю) та помірною (клас В за Чайлд-П'ю) порушенням функції печінки та у пацієнтів з нормальною функцією печінки. У хворих з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлд-П'ю) спостерігалося 7-кратне збільшення AUC азенапина.
Фармакокінетика азенапина після одноразового прийому 5 мг азенапина була подібною у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок та пацієнтів з нормальною функцією нирок.
У літніх пацієнтів AUC азенапина була приблизно на 30% вище, ніж у дорослих людей більш молодого віку.
Фармакокінетика азенапина в дозі 5 мг два рази на день у підлітків у віці від 12 до 17 років включно була подібною до такої у дорослих. У підлітків збільшення дози з 5 до 10 мг два рази на день не призвело до збільшення AUC азенапина.
При популяційному фармакокінетичну аналізі не було виявлено залежності фармакокінетики від підлоги.
При популяційному фармакокінетичну аналізі раса не чинила суттєвого впливу на фармакокінетику азенапина.
При популяційному фармакокінетичну аналізі було показано, що куріння, яке викликає індукцію ізоферменту CYP 1A2, не впливає на кліренс азенапина. У спеціальному дослідженні куріння на фоні одноразового прийому 5 мг під язик не впливало на фармакокінетику азенапина.
Шизофренія: для купірується і підтримуючого лікування дорослих пацієнтів з шизофренією.
Біполярний афективний розлад: монотерапія: для купірується лікування маніакальних або змішаних епізодів, пов'язаних з біполярним афективним розладом у дорослих; як додаткова терапія з препаратами літію або вальпроату для лікування маніакальних або змішаних епізодів, пов'язаних з біполярним афективним розладом у дорослих.
Достатніх даних про застосування препарату Сафрис у вагітних жінок немає. Сафрис не рекомендується застосовувати при вагітності, за винятком тих випадків, коли потенційна користь для пацієнтки значно перевищує можливий ризик для плода.
Відомостей про виведення азенапина або його метаболіти з грудним молоком у жінок немає. У дослідженнях на щурах азенапин виділявся з молоком при лактації. Жінкам, які приймають Сафрис, не рекомендується годування груддю.
В експериментальних дослідженнях на тваринах Азенапин не виявляв тератогенної дії. У цих дослідженнях були виявлені ознаки токсичності для самки і ембріона.
Шизофренія
Лікування препаратом Сафрис у дорослих пацієнтів слід починати з дози 5 мг 2 рази/добу. Рекомендована доза препарату Сафрис становить 5-10 мг 2 рази/добу (добова доза 10-20 мг).
В ході короткострокових контрольованих клінічних досліджень не було показано додаткового клінічного ефекту при прийомі препарату в дозі 10 мг 2 рази/добу (добова доза 20 мг) порівняно з дозою 5 мг 2 рази/добу (добова доза 10 мг).
Пацієнтів слід періодично обстежувати з метою визначення необхідності підтримуючої терапії.
Біполярний афективний розлад
Рекомендована початкова доза препарату Сафрис у дорослих при монотерапії становить 10 мг 2 рази/добу (добова доза 20 мг). З урахуванням клінічної ефективності доза може бути знижена до 5 мг 2 рази/добу (добова доза 10 мг). При комбінованій терапії рекомендована початкова доза становить 5 мг 2 рази/добу (добова доза 10 мг). З урахуванням клінічної відповіді та переносимості доза може бути збільшена до 10 мг 2 рази/добу (добова доза 20 мг).
На підставі наявних доказових даних не можна відповісти на питання, як довго пацієнт з біполярним афективним розладом повинен приймати препарат Сафрис. В цілому пацієнтам, відповівши на лікування, рекомендується продовжити прийом препарату Сафрис і після купирующей фази терапії.
Таблетку слід витягти з блістера безпосередньо перед прийомом. Руки повинні бути сухими. Не можна видавлювати таблетку через блістер. Блістер не слід розрізати або рвати. Необхідно потягнути за кольоровий кінчик фольги і обережно вийняти таблетку. Таблетку не ламати.
Для оптимального всмоктування покласти таблетку під язик до повного розчинення. Таблетка розчиняється в слині протягом декількох секунд. Таблетки не розжовувати та не ковтати. Після прийому таблетки не їсти і не пити протягом 10 хвилин.
При комбінованому лікуванні з іншими препаратами препарат Сафрис слід приймати останнім.
Ефективність і безпека застосування препарату у дітей молодше 18 років не вивчена. Є лише обмежені дані щодо безпеки застосування препарату Сафрис у підлітків.
Препарат Сафрис слід застосовувати з обережністю у пацієнтів літнього віку. Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату у пацієнтів віком 65 років і старше обмежені.
Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна.
Корекція дози у пацієнтів з легким і помірним порушенням функції печінки не потрібна. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлд-П'ю) спостерігалося 7-кратне збільшення AUC азенапина, тому не рекомендується призначати препарат Сафрис таким пацієнтам.
Найчастішою небажаною реакцією, що спостерігалася при лікуванні азенапином, була сонливість. Небажані реакції, що спостерігалися в ході клінічних та постмаркетингових досліджень, пов'язані з лікуванням азенапином, представлені в таблиці нижче та класифіковані за поразок органів і систем органів та частотою їх виникнення; дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 -
У кожній групі за частотою небажані реакції розподілені в порядку зниження серйозності. Частота виникнення небажаних реакцій у постмаркетингових дослідженнях не може бути визначена, оскільки повідомлення про небажані реакції були спонтанними. Отже, частота таких небажаних реакцій кваліфікуються як "невідомо".
гіпотензія; гіпотензія З боку дихальної системи легенева емболія Зі сторони травної системи гіпестезія порожнини рота; підвищення активності АЛТ парестезія порожнини рота; глоссодиния; набряк язика; дисфагія пошкодження слизової оболонки порожнини рота (запалення, утворення виразок і пухирів), гіперсалівація З боку кістково-м'язової системи ригідність м'язів рабдоміоліз З боку статевої системи сексуальна дисфункція; аменорея гінекомастія; галакторея Загальні розлади втому
* Акатизія включає такі бажані терміни Med-DRA (медичний словник для нормативно-правової діяльності) як акатизія і гіперкінезія.
* Паркінсонізм включає такі бажані терміни Med-DRA як паркінсонізм, тремор, м'язова гіпертонія, паркінсонічний тремор спокою, порушення ходи, ригідність за типом "зубчастого колеса", маскоподобное особа (особа Паркінсона), патологічний глабеллярный рефлекс і м'язова ригідність;
* Дистонія включає такі бажані терміни Med-DRA як дистонія, судоми погляду, кривошея і блефароспазм.
* Дискінезія включає такі бажані терміни Med-DRA як дискінезія і пізня дискінезія.
* Напади включають такі бажані терміни Med-DRA як судоми, епілепсія та парціальні припадки.
* Блокада ніжки пучка Гіса включає такі бажані терміни Med-DRA як блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса, блокада ніжки пучка Гіса.
Екстрапірамідні симптоми (ЕПС)
В клінічних дослідженнях частота виникнення екстрапірамідних симптомів у групі пацієнтів, які отримували лікування азенапином, була вище, ніж у групі плацебо (15.4% і 11,0% відповідно).
В короткострокових (6 тижнів) клінічних дослідженнях була виявлена залежність частоти акатизії від дози у пацієнтів із шизофренією, які отримували азенапин. Відзначена тенденція до збільшення частоти паркінсонізму при збільшенні доз препарату.
Ортостатична гіпотензія
Частота виникнення ортостатичної гіпотензії у літніх пацієнтів, що приймали участь в об'єднаних 2 і 3 фазах клінічних досліджень, склала 4.1% у порівнянні з 0.3% щодо загальної популяції пацієнтів, що брали участь у цих дослідженнях.
Збільшення маси тіла
У короткострокових і тривалих клінічних дослідженнях у пацієнтів з шизофренією та біполярною манією маса тіла при лікуванні азенапином збільшувалася в середньому на 0,8 кг. Частка пацієнтів з клінічно значущим збільшенням маси тіла (≥7% від маси вихідної) до короткострокових дослідженнях хворих з шизофренією склала 5.3% в групі пацієнтів, що приймали азенапин, порівняно з 2.3% у групі плацебо. Частка пацієнтів з клінічно значущим збільшенням маси тіла (≥7% від маси вихідної) до короткострокових дослідженнях хворих з біполярною манією склала 6.5% в групі пацієнтів, що приймали азенапин, порівняно з 0.6% у групі плацебо.
Інші побічні ефекти
Азенапин має анестетическими властивостями. Гіпостезія і парестезії ротової порожнини можуть виникнути безпосередньо після прийому препарату і зазвичай проходять протягом 1 ч.
Зміна активності ферментів печінки в крові
Транзиторне безсимптомне підвищення активності трансаміназ печінки (АЛТ і ACT) спостерігалися часто, особливо на початку терапії.
Підвищення смертності у пацієнтів літнього віку з психозом, асоційованим з деменцією. У пацієнтів літнього віку з психозом, пов'язаним з деменцією, при лікуванні антипсихотичними ЛЗ підвищений ризик смертності. Аналіз 17 плацебо-контрольованих випробувань (тривалістю 10 тижнів) у пацієнтів, які приймали атипові антипсихотичні препарати, виявив ризик смертності, пов'язаний з лікарською терапією, який в 1,6-1,7 рази перевищував такий у групі пацієнтів, які отримували плацебо. Протягом типового 10-тижневого контрольованого дослідження смертність, асоційована з ліками, склала 4,5%, тоді як у групі плацебо - 2,6%. Хоча причини летального результату були різноманітні, більшість смертей, як видається, було пов'язано або із серцево-судинними (серцева недостатність, раптова смерть), або з інфекційними (пневмонія) ускладненнями. Спостережні дослідження показують, що, як і при прийомі атипових антипсихотичних ЛС, так і при лікуванні традиційними антипсихотичними препаратами, може бути підвищена смертність. Наскільки зростання смертності в наглядових дослідженнях можна віднести до дії антипсихотиків, а наскільки до стану самих пацієнтів, залишається неясним. Азенапин не схвалений для лікування психозу, у пацієнтів з деменцією.
Нейролептичний злоякісний синдром. З прийомом антипсихотичних ЛС, в т. ч. азенапина, асоційоване розвиток потенційно фатального симптомокомплексу, т. зв. злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС), клінічними проявами якого є гіпертермія, м'язова ригідність, втрата свідомості, вегетативна нестабільність (лабільність пульсу і артеріального тиску, тахікардія, пітливість, порушення ритму серця). Додаткові ознаки можуть включати: підвищення рівня креатинфосфокінази, миоглобинурию (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність.
У разі розвитку ЗНС необхідно негайне припинення прийому антипсихотичних та інших прийнятих раніше ЛЗ, проведення інтенсивної симптоматичної терапії, медичний контроль.
Реакції гіперчутливості. У пацієнтів, які отримували азенапин, спостерігалися реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк. В деяких випадках ці реакції відзначалися після прийому першої дози. Реакції гіперчутливості включали, крім того, гіпотензію, тахікардію, набряк язика, задишку, утруднене дихання, висипання.
Ортостатична гіпотензія, непритомність, інші гемодинамічні ефекти. Азенапин може викликати ортостатичну гіпотензію і непритомність у деяких пацієнтів, особливо на початку лікування, оскільки є антагоністом α1-адренорецепторів. В короткострокових дослідженнях у хворих на шизофренію, які отримували терапевтичні дози азенапина (5 або 10 мг два рази в день) непритомність був зареєстрований у 0,2% (1/572) порівняно з 0,3% (1/378) пацієнтів, які отримували плацебо. В короткострокових дослідженнях азенапина при біполярної манії непритомність був зареєстрований у 0,3% (1/379) пацієнтів, які отримували терапевтичні дози азенапина (5 або 10 мг два рази в день), порівняно з 0% (0/203) пацієнтів, які отримували плацебо. Під час премаркетинговых клінічних випробувань, у т. ч. довгострокових, без порівняння з плацебо, непритомність був зареєстрований у 0,6% (11/1953) пацієнтів, які отримували азенапин.
У дослідженнях клінічної фармакології у 4 здорових добровольців, які отримували азенапин в/в, перорально або сублінгвально, розвинулася артеріальна гіпотензія, брадикардія та синусові паузи. Ці симптоми розв'язалися спонтанно в 3 випадках, у четвертому - знадобився зовнішній масаж серця. Ризик гіпотензії, синусової брадикардії і паузи може бути вище у непсихіатричних пацієнтів у порівнянні з психічно хворими, які, можливо, більш адаптовані до деяких ефектів психотропних препаратів.
Пацієнтів слід проінструктувати про заходи, які допомагають знизити ризик ортостатичної гіпотензії (наприклад, сидіти на краю ліжка протягом декількох хвилин перед тим, як встати вранці, повільно підніматися з положення сидячи). Азенапин слід використовувати з обережністю у людей похилого віку, у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (інфаркт міокарда або ІХС, серцева недостатність або порушення провідності), цереброваскулярними захворюваннями, при наявності факторів, що привертають до розвитку гіпотензії (зневоднення, гіповолемія, гіпотензивна терапія). Слід дотримуватися обережності при лікуванні хворих, які отримують одночасно інші ЛЗ, які можуть викликати гіпотензію, брадикардію, пригнічення дихання або ЦНС. При виникненні гіпотензії необхідно зниження дози азенапина.
Лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз. У клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період були зареєстровані випадки скороминущої лейкопенії/нейтропенії, пов'язані з прийомом антипсихотичних ЛС, в т. ч. азенапина. Про агранулоцитоз (у т. ч. фатальному) повідомлялось у зв'язку з прийомом інших ЛЗ цього класу.
Можливими факторами ризику лейкопенії/нейтропенії є попереднє низький вміст лейкоцитів і лікарсько-індукована лейкопенія/нейтропенія в анамнезі. У таких пацієнтів необхідно часто проводити повний аналіз крові протягом перших кількох місяців лікування і припинити лікування азенапином при перших ознаках зниження лейкоцитів у відсутність інших причин.
Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами з нейтропенією з метою виявлення лихоманки та інших симптомів інфекції та проведення своєчасної терапії. У випадку тяжкої нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів
Подовження інтервалу QT. В дослідження, присвячене впливу азенапина на інтервал QT/QTc, були включені хворі шизофренією в клінічно стабільному стані (N=151), які отримували азенапин в дозах 5, 10, 15 і 20 мг двічі на день, а також група плацебо. Прийом азенапина в цих дозах був асоційований із збільшенням інтервалу QTс від 2 до 5 мс порівняно з плацебо. Ні в кого з пацієнтів, які отримували азенапин, не спостерігалося збільшення QTc ≥60 мс порівняно з вихідним і QTc не перевищувала 500 мс.
При проведенні короткострокових клінічних випробувань азенапина не було повідомлень про розвиток torsade de pointes або інших несприятливих реакцій, пов'язаних із затримкою реполяризації шлуночків.
Слід уникати одночасного застосування азенапина та інших ЛЗ з відомою здатністю пролонгувати інтервал QTc, у т. ч. антіарітміков класу 1А (наприклад, хінідин, прокаїнамід) або класу 3 (наприклад, аміодарон, соталол), антипсихотичних препаратів (наприклад, зипрасидон, аміназин, тіоридазин), антибактеріальних засобів (наприклад, гатифлоксацин, моксифлоксацин). Також слід уникати застосування азенапина у пацієнтів з наявністю в анамнезі серцевої аритмії та інших факторів, які можуть збільшувати ризик розвитку torsade de pointes і/або раптової смерті у зв'язку з використанням ЛЗ, пролонгирующих інтервал QTc - таких як брадикардія, гіпокаліємія або гіпомагніємія, а також наявністю вродженого синдрому подовженого інтервалу QT.
Гіперпролактинемія. Подібно іншим антагоністам D2-дофамінових рецепторів, азенапин може підвищувати рівень пролактину, особливо при тривалому прийомі. При проведенні премаркетинговых випробувань азенапина не було виявлено клінічно значущих змін рівня пролактину у порівнянні з вихідними значеннями.
Епілептичні припадки відзначалися в 0% і 0,3% випадків (0/572, 1/379) при лікуванні азенапином в дозі 5 і 10 мг двічі на день, відповідно, у порівнянні з плацебо - 0% (0/503, 0/203) в дослідженнях азенапина при шизофренії та біполярної манії. У період премаркетинговых випробувань азенапина, включаючи довгострокові, без порівняння з плацебо, епілептичні припадки були зафіксовані у 0,3% (5/1953) пацієнтів, які отримували азенапин. Як і інші антипсихотичні ЛЗ, азенапин слід призначати з обережністю пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі, а також при наявності умов, сприяючих зниженню порогу судомної готовності, наприклад, хвороба Альцгеймера. Фактори, які сприяють зниженню порогу судомної готовності, можуть превалювати у пацієнтів старше 65 років.
Можливість когнітивних і рухових порушень. Сонливість, виникала у пацієнтів, які отримували азенапин, зазвичай носила транзиторний характер і з найбільшою частотою відзначалася протягом першого тижня лікування. У період премаркетинговых клінічних випробувань, у т. ч. довгострокових, без порівняння з плацебо, сонливість відзначалася у 18% (358/1953) пацієнтів, які отримували азенапин. В короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях сонливість (включаючи седацию) призвела до припинення лікування 0,6% (12/1953) пацієнтів.
У період лікування необхідно дотримуватися обережності при водінні транспортних засобів і заняття іншими видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Регуляція температури тіла. В короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях азенапина при шизофренії та гострому біполярному розладі частота підвищення температури тіла була низькою (≤1%) та порівняно з плацебо. У премаркетинговых клінічних випробуваннях частота цього побічного ефекту (пірексія та відчуття жару) також була ≤1%.
Дисфагія. Порушення моторики стравоходу і аспірація асоційовані з прийомом антипсихотичних ЛС. Дисфагія була відзначена у 0,2% та 0% (1/572, 0/379) пацієнтів, які отримували терапевтичні дози азенапина (5-10 мг двічі на день) порівняно з 0% (0/378, 0/203) пацієнтів, які отримували плацебо, при проведенні короткострокових досліджень азенапина при шизофренії та біполярному розладі, відповідно. У період премаркетинговых клінічних випробувань, у т. ч. довгострокових, без порівняння з плацебо, про дисфагії повідомлялося у 0,1% (2/1953) пацієнтів, які отримували азенапин.
Аспіраційна пневмонія є частою причиною захворюваності і смертності у пацієнтів літнього віку, зокрема, при хворобі Альцгеймера. Азенапин не показаний для лікування деменції, асоційованої з психозом, і не повинен використовуватися у пацієнтів з ризиком аспіраційної пневмонії.
Літній вік. У клінічні дослідження азенапина при лікуванні шизофренії і біполярного розладу не було включено достатня кількість пацієнтів у віці 65 років і старше. З приблизно 2250 пацієнтів, включених у премаркетинговые клінічні дослідження, 1,1% (25) були у віці 65 років і старше. Існує багато факторів, які можуть впливати на ефект азенапина у пацієнтів літнього віку, ці пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом.
Азенапин надає дію на ЦНС, тому слід дотримуватися обережності при його застосуванні у комбінації з іншими препаратами центральної дії. Пацієнтів необхідно попередити про те, що при прийомі препарату Сафрис слід уникати вживання алкоголю.
Вплив інших препаратів на фармакокінетику препарату Сафрис
Азенапин виводиться в основному шляхом прямого глюкуронирования під дією ізоферменту UGT1A4 і окисного метаболізму під дією ізоферментів цитохрому Р450 (в основному ізоферменту CYP1A2).
Було досліджено можливий вплив інгібіторів та індукторів декількох з цих ізоферментів на фармакокінетику азенапина, а саме флувоксаміну (інгібітор ізоферменту CYP1A2), пароксетину (інгібітор ізоферменту CYP2D6), іміпраміну (інгібітор ізоферментів CYP1A2/2С19/3A4), циметидину (інгібітор ізоферментів CYP3A4/2D6/1A2), карбамазепін (індуктор ізоферментів CYP3A4/1A2) і вальпроату (інгібітор ферменту UGT). За винятком флувоксаміну, клінічно значущих змін фармакокінетики азенапина при одночасному застосуванні з вищезгаданими препаратами виявлено не було. Одночасне застосування флувоксаміну в дозі 25 мг 2 рази/добу з азенапином в дозі 5 мг 1 раз/добу призвело до збільшення значення AUC азенапина на 29%. Можна очікувати, що повна терапевтична доза флувоксаміну, буде викликати більш виражене збільшення концентрації азенапина в плазмі крові. При застосуванні азенапина в комбінації з флувоксаміном необхідно дотримуватися обережності.
Можливий вплив препарату Сафрис на фармакокінетику інших препаратів
У зв'язку з тим, що азенапин володіє α1-адреноблокирующим властивостями і здатний викликати ортостатичну гіпотензію, препарат Сафрис може посилити ефекти деяких гіпотензивних препаратів.
Дослідження in vitro свідчать про те, що азенапин має слабку інгібуючу дію на ізофермент CYP2D6. Клінічні дослідження взаємодії лікарських засобів, в яких вивчалися ефекти інгібування азенапином ізоферменту CYP2D6, продемонстрували наступні результати:
1. Вимірювалося співвідношення декстрорфан/декстрометорфан в якості маркеру активності ізоферменту CYP2D6 після одночасного введення декстрометорфану і азенапина у здорових добровольців. Застосування азенапина в дозі 5 мг 2 рази/добу призвело до зниження цього співвідношення до 0.43, що вказувало на інгібування ізоферменту CYP2D6. У тому ж дослідженні при лікуванні пароксетином у дозі 20 мг/добу зазначене співвідношення знизилося до 0.032.
2. В окремому дослідженні одночасний багаторазовий прийом 75 мг іміпраміну і 5 мг азенапина не впливав на концентрації метаболіту дезипраміну (субстрату ізоферменту CYP2D6).
3. Одночасний багаторазовий прийом 20 мг пароксетину (субстрат і інгібітор ізоферменту CYP2D6) під час застосування азенапина в дозі 5 мг 2 рази на добу у здорових добровольців чоловічої статі призвів майже до 2-кратного збільшення AUC пароксетину.
In vivo азенапин може надавати тільки слабку інгібуючу дію на ізофермент CYP2D6. Однак азенапин може посилити інгібуючі ефекти пароксетину на власний метаболізм.
Отже, препарат Сафрис слід застосовувати з обережністю в комбінації з препаратами, які є субстратами або інгібіторами ізоферменту CYP2D6.
У клінічних дослідженнях азенапина спостерігалися декілька випадків передозування. Розрахункові дози становили від 15 до 400 мг. У більшості випадків залишилося неясним, чи приймали пацієнти азенапин під язик.
Небажані симптоми, пов'язані з прийомом препарату, включали в себе ажіотаж і сплутаність свідомості, акатизию, орофациальную дистонію, седацию і безсимптомні зміни на ЕКГ (брадикардію, надшлуночкову екстрасистолію, уповільнення внутрішньошлуночкової провідності).
Специфічної інформації про лікування передозування азенапином немає. Антидоту до азенапину не існує. Необхідно враховувати можливість передозування в результаті прийому декількох препаратів. Необхідно контролювати функцію серцево-судинної системи з метою діагностики можливих аритмій. При передозуванні показано підтримуюча терапія, адекватна оксигенація і вентиляція дихальних шляхів і симптоматичне лікування. При зниженні АТ і колапсі необхідні адекватні заходи, зокрема в/в введення рідини і/або симпатоміметичних засобів (адреналін і допамін вводити не слід, так як стимуляція β-адренорецепторів може сприяти подальшому зниженню артеріального тиску при блокаді α-адренорецепторів під дією препарату Сафрис). При наявності тяжких екстрапірамідних симптомів призначають м-холіноблокуючі засоби. Пацієнт повинен знаходитися під ретельним наглядом, поки його стан не нормалізується.
Препарат слід зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі від 2° до 30°С.
3 роки.