Купить Актилизе флаконы, 50 мг
- Доставка Новою Поштою
- Готівкою при отриманні
- Visa, Mastercard
Актилизе
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий
1 фл. содержит альтеплаза 50 мг
1 фл.
Тромболитик. Рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена, гликопротеин.
При в/в введении препарат относительно неактивен в системном кровотоке. Активируется после связывания с фибрином, индуцируя превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка.
При применении Актилизе снижается высвобождение фермента альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы.
Применение Актилизе в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в введением гепарина более чем у 40 000 пациентов с острым инфарктом миокарда (исследования GUSTO) привело к снижению 30-дневной смертности (6.3%) по сравнению с применением стрептокиназы (1.5 млн. ед. в течение 60 мин) одновременно с п/к или в/в введение гепарина (7.3%). Показано, что через 60 мин и 90 мин тромболизиса у пациентов, получавших Актилизе, выявлялась более высокая частота восстановления проходимости сосудов в зоне инфаркта, чем при применении стрептокиназы. Через 180 мин после начала терапии и позже различий в частоте проходимости сосудов не отмечено.
При применении Актилизе отмечалось снижение 30-дневной смертности после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию.
У пациентов, получавших Актилизе, по сравнению с пациентами, не получавших тромболитическую терапию, отмечалось менее значительное повреждение общей функции левого желудочка сердца и локальной подвижности стенок.
В плацебо-контролируемом исследовании (LATE) показано, что применение Актилизе в дозе 100 мг в течение 3 ч у пациентов с инфарктом миокарда (в случае начала терапии в течение 6-12 ч после появления симптомов), приводило к снижению 30-дневной смертности по сравнению с плацебо. Лечебный эффект у пациентов с подтвержденным инфарктом миокарда отмечался и в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 24 ч после появления симптомов.
У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии, сопровождающейся неустойчивой гемодинамикой, применение Актилизе приводит к быстрому уменьшению размеров тромба и снижению давления в легочной артерии, однако данные о смертности отсутствуют.
В двух исследованиях, проведенных в США (NINDS А/В), в которых изучался эффект препарата при инсульте (в первые 3 ч после начала симптомов), установлено более частое достижение благоприятного результата (отсутствие нарушений дееспособности пациентов или минимальная степень выраженности этих нарушений) по сравнению с плацебо.
В случае начала терапии в более поздние сроки эффективность препарата снижается, что было показано в двух европейских исследованиях и в дополнительном исследовании, проведенном в США.
Результаты мета-анализа всех пациентов, получавших терапию в течение первых 3 ч после начала инсульта, подтвердили наличие положительного эффекта алтеплазы.
Несмотря на повышенный риск серьезных и даже фатальных внутричерепных кровоизлияний вероятность развития благоприятного исхода терапии по сравнению с плацебо составила 14.9% (95%-доверительные интервалы: 8.1% и 21.7%). Эти данные не позволяют сделать определенный вывод в отношении влияния терапии на смертность. Соотношение польза/риск в случае применения алтеплазы в течение 3 ч после начала инсульта (с учетом приведенных выше предостережений) в целом можно считать благоприятным, хотя данные исследований не позволяют сделать однозначный вывод в отношении влияния терапии на смертность.
Мета-анализ всех имеющихся клинических данных показывает, что алтеплаза менее эффективна у пациентов, лечение которых начинается через 3-6 ч после начала симптомов, по сравнению с терапией, предпринимаемой в первые 3 ч после развития клинических проявлений. При этом риск осложнений терапии инсульта в первом случае более высокий, что приводит к неблагоприятному итогу соотношения польза/риск.
Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению уровня циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем на 80%. Концентрации плазминогена и альфа-2-антиплазмина через 4 ч уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных уровней, и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у небольшого числа пациентов.
— тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда в первые 6 ч после развития симптомов (90-минутный /ускоренный/ режим дозирования);
— тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда в период от 6 до 12 ч после развития симптомов (3-часовой режим дозирования);
— тромболитическая терапия острой массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой, диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно (например, ангиографией легочной артерии или неинвазивными методами, например, томографией легких). Клинические исследования в отношении смертности и отдаленных результатов лечения легочной эмболии не проводились;
— тромболитическая терапия острого ишемического инсульта (показана только в том случае, если назначается в течение 3 ч после развития симптомов инсульта, и если исключено внутричерепное кровоизлияние /геморрагический инсульт/ с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографией головного мозга).
— геморрагический диатез;
— кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес;
— одновременный прием пероральных антикоагулянтов (например, варфарин; международное нормализованное отношение >1.3);
— заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма);
— хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге;
— внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе;
— подозрение на геморрагический инсульт;
— тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
— обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 10 дней (включая любую травму в сочетании с данным острым инфарктом миокарда);
— недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
— длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин), роды в течение предыдущих 10 дней;
— недавно произведенная пункция несжимаемых кровеносных сосудов (например, подключичная и яремная вена);
— геморрагическая ретинопатия (в т.ч. при сахарном диабете), на которую могут указывать нарушения зрения;
— другие геморрагические заболевания глаз;
— бактериальный эндокардит;
— перикардит;
— острый панкреатит;
— подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;
— тяжелые заболевания печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит;
— аневризмы артерий, врожденные пороки развития артерий и вен;
— новообразования с повышенным риском кровотечения;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существует следующее противопоказание:
— инсульт в анамнезе.
В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:
— начало симптомов ишемического инсульта более чем за 3 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания;
— быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;
— тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS>25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации;
— судороги в начале инсульта;
— сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;
— возникновение предыдущего инсульта на фоне сахарного диабета;
— применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ);
— применение антиагрегантов на момент инфузии и в течение 24 ч после инфузии;
— количество тромбоцитов менее 100 000/мм3*;
— систолическое АД выше 185 мм рт. ст., или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст., или необходимо применение интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;
— уровень глюкозы в крови менее 50 мг/дл или более 400 мг/дл.
Препарат Актилизе не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет и у взрослых в возрасте старше 80 лет.
Клинический опыт применения Актилизе при беременности и в период лактации ограничен. Вопрос о выделении алтеплазы с грудным молоком не изучен.
При необходимости применения препарата (заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни), при беременности и в период лактации следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
Актилизе следует применять как можно раньше от момента возникновения симптомов.
При инфаркте миокарда при 90-минутном (ускоренном) режиме дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов,препарат назначают в дозе 15 мг в/в струйно, затем - 50 мг в виде в/в инфузии в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы 100 мг.
У пациентов с массой тела менее 65 кг дозу препарата следует рассчитывать в зависимости от массы тела. Вначале препарат назначают в дозе 15 мг в/в струйно, затем - 750 мкг/кг массы тела (максимально 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 500 мкг/кг (максимально 35 мг) в течение 60 мин.
При инфаркте миокарда при 3-часовом режиме дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 ч и 12 ч после развития симптомов, препарат назначают в дозе 10 мг в/в струйно, затем - 50 мг в виде в/в инфузии в течение первого часа, с последующей в/в инфузией 10 мг в течение 30 мин до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.
У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.
Рекомендуемая максимальная доза Актилизе при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.
Вспомогательная терапия: ацетилсалициловую кислоту следует назначить как можно раньше после начала тромбоза и продолжать прием в течение первых месяцев после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендуемая доза - 100-300 мг/сут. Одновременно должно быть начато применение гепарина на период 24 ч или более (при ускоренном режиме дозирования - не менее 48 ч). Рекомендуется начинать с в/в струйного введения гепарина в дозе 5000 ЕД/ч до начала тромболитической терапии. В последующем гепарин вводят инфузионно со скоростью 1000 ЕД/ч. Дозу гепарина следует корректировать в зависимости от результатов повторного определения АЧТВ (значения должны превышать исходный уровень в 1.5-2.5 раза).
При тромбоэмболии легочной артерии Актилизе вводят в суммарной дозе 100 мг в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования: сначала препарат назначают в дозе 10 мг в/в струйно в течение 1-2 мин, затем - 90 мг в/в капельно в течение 2 ч. У больных с массой тела менее 65 кг общая доза не должна превышать 1.5 мг/кг массы тела.
Вспомогательная терапия: после применения Актилизе, если АЧТВ превышает исходный уровень менее чем в 2 раза, следует назначить (или продолжить) гепарин. Дальнейшую инфузию проводят также под контролем АЧТВ, которое не должно превышать исходный уровень более чем в 1.5-2.5 раза.
При ишемическом инсульте рекомендуемая доза составляет 900 мкг/кг (максимально 90 мг), в виде в/в инфузии в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы. Терапия должна быть начата как можно быстрее после начала симптомов (желательно в течение 3 ч).
Вспомогательная терапия: безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой в первые 24 ч после начала симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 ч после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 ME в день, при этом препарат вводится п/к.
Наиболее частым побочным эффектом является кровотечение, приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.
Кровотечение, связанное с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:
— наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);
— внутренние кровотечения из ЖКТ, мочеполовых путей, кровотечение в забрюшинное пространство, кровоизлияния в головной мозг или кровотечения из паренхиматозных органов.
Приведенные ниже данные основаны на результатах клинических исследований Актилизе у 8299 пациентов с острым инфарктом миокарда.
Случай эмболизации кристаллами холестерина, не наблюдавшийся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на отдельном сообщении.
В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-3 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия при инсульте) и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата Актилизе в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте, или при инфаркте миокарда.
Побочные эффекты, отмеченные при применении при инфаркте миокарда
Очень часто: реперфузионные аритмии, которые могут угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.
Побочные эффекты, отмеченные при применении при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии
Редко: внутричерепное кровоизлияние.
Побочные эффекты, отмеченные при применении при остром ишемическом инсульте
Часто: внутричерепное кровоизлияние. Основным нежелательным явлением были клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не
было.
Побочные эффекты, отмеченные при применении при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте
Очень часто: наружные кровотечения, обычно из мест пункций или из поврежденных кровеносных сосудов, снижение АД.
Часто: желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота (тошнота и рвота могли быть также симптомами инфаркта миокарда), повышение температуры тела, кровотечения из мочеполовых путей, носовые кровотечения, экхимозы.
Нечасто: кровоизлияния в забрюшинное пространство, кровотечение из десен, тромбоэмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов. Отмечались анафилактоидные реакции (обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни); возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, шок или любые другие аллергические реакции. В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (то есть обусловленные IgE) для Актилизе неизвестны.
Редко: транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена; эмболизация кристаллами холестерина, что может приводить к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов; кровотечения из паренхиматозных органов.
Часто было необходимо переливание крови.
В следующих случаях при назначении Актилизе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:
— недавно выполненная в/м инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия, пункция крупных сосудов, массаж сердца при реанимации;
— заболевания (не упомянутые в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения.
При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует с осторожностью применять препарат:
— при систолическом АД выше 160 мм рт. ст.;
— в пожилом возрасте, когда может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.
При лечении острого ишемического инсульта следует с осторожностью применять препарат, т.к. применение Актилизе у данной категории пациентов (по сравнению с использованием этого препарата по другим показаниям) сопровождается заметно повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область.
Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:
— все состояния, перечисленным в разделе "Противопоказания", и в целом все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;
— наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;
— у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно, если применение Актилизе начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 900 мкг/кг (максимальная доза составляет 90 мг).
Лечение не следует начинать позднее, чем через 3 ч после начала симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:
— положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;
— смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;
— повышается риск кровотечения.
Лечение Актилизе должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании Актилизе рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.
Наиболее частым осложнением терапии Актилизе является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе.
В случае возникновения тяжелого кровотечения, в особенности церебрального, фибринолитическая терапия, а также применение гепарина должны быть немедленно прекращены. В том случае, если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина. В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, может быть показано применение препаратов крови. Транфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств (например, транексамовой кислоты), однако специальных исследований не проводилось.
При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе в дозе превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте - в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.
После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе не имеется. В случае развития анафилактоидной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется регулярный контроль переносимости лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.
При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следующие меры предосторожности:
— коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией;
— опыт применения антагонистов гликопротеина IIb/IIIа в течение первых 24 ч после начала лечения отсутствует;
— использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболии пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.
При лечении острого инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие меры предосторожности.
Лечение должно проводиться исключительно опытным врачом, имеющим навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи, в условиях специализированного отделения, имеющего возможность провести весь комплекс нейровизуализационных исследований.
Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД выше 180 мм рт. ст. или диастолического АД ниже 105 мм рт. ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.
Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза/риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным. У пациентов с очень небольшим инсультом риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе не рекомендуется.
У пациентов с очень тяжелым инсультом повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти. В этих случаях Актилизе применять не следует.
У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.
При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе не следует применять у пациентов старше 80 лет, в случае тяжелого инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют менее 50 мг/дл или более 400 мг/дл.
Реперфузия ишемической области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагии применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.
Использование в педиатрии
В настоящее время опыт применения Актилизе у детей ограничен.
Специальных исследований взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.
Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе может увеличить риск кровотечения.
Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.
Фармацевтическое взаимодействие
Препарат Актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.
Симптомы: несмотря на относительную специфичность к фибрину, при передозировке может наблюдаться клинически значимое снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови.
Лечение: в большинстве случаев достаточно выжидательной тактики с расчетом на физиологическую регенерацию этих факторов после прекращения введения Актилизе. При возникновении тяжелого кровотечения рекомендуется переливание свежезамороженной плазмы или свежей цельной крови, при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.
Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C.
Актилизе
Ліофілізований порошок для приготування розчину для інфузій
1 фл. містить альтеплаза 50 мг
1 фл.
Тромболітик. Рекомбінантний людський тканинний активатор плазміногену, глікопротеїн.
При в/в введенні препарат неактивний щодо в системному кровотоці. Активується після зв'язування з фібрином, індукує перетворення плазміногену в плазмін, що призводить до розчинення фібринового згустку.
При застосуванні Актилизе знижується вивільнення ферменту альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы.
Застосування Актилизе в дозі 100 мг протягом 90 хв спільно з в/в введенням гепарину більш ніж у 40 000 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (дослідження GUSTO) призвело до зниження 30-денної смертності (6.3%) у порівнянні з застосуванням стрептокінази (1.5 млн. од. протягом 60 хв) одночасно з п/к або в/в введення гепарину (7.3%). Показано, що через 60 хв 90 хв тромболізису у пацієнтів, які отримували Актилизе, виявлялася більш висока частота відновлення прохідності судин в зоні інфаркту, ніж при застосуванні стрептокінази. Через 180 хв після початку терапії і пізніше відмінностей у частоті прохідності судин не відзначено.
При застосуванні Актилизе відзначалося зниження 30-денної смертності після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами, які не отримували тромболітичну терапію.
У пацієнтів, які отримували Актилизе, порівняно з пацієнтами, які не отримували тромболітичну терапію, зазначалося менш значне пошкодження загальної функції лівого шлуночка серця та локальної рухливості стінок.
У плацебо-контрольованому дослідженні (LATE) показано, що застосування Актилизе в дозі 100 мг протягом 3 год у пацієнтів з інфарктом міокарда (у разі початку терапії протягом 6-12 год після появи симптомів), призводило до зниження 30-денної смертності у порівнянні з плацебо. Лікувальний ефект у пацієнтів з підтвердженим інфарктом міокарда відзначався і в тих випадках, коли лікування починалося протягом 24 год після появи симптомів.
У пацієнтів з гострою масивною емболією легеневої артерії, що супроводжується нестабільною гемодинамікою, застосування Актилизе призводить до швидкого зменшення розмірів тромбу і зниженню тиску в легеневій артерії, однак дані про смертності відсутні.
У двох дослідженнях, проведених в США (NINDS А/В), в яких вивчався ефект препарату при інсульті (в перші 3 години після початку симптомів), встановлено більш часте досягнення сприятливого результату (відсутність порушень дієздатності пацієнтів або мінімальна ступінь вираженості цих порушень) порівняно з плацебо.
У разі початку терапії у більш пізні терміни ефективність препарату знижується, що було показано в двох європейських дослідженнях і в додатковому дослідженні, проведеному в США.
Результати мета-аналізу всіх пацієнтів, які отримували терапію протягом перших 3 год після початку інсульту, підтвердили наявність позитивного ефекту алтеплазы.
Незважаючи на підвищений ризик серйозних і навіть фатальних внутрішньочерепних крововиливів ймовірність розвитку сприятливого результату терапії порівняно з плацебо склала 14.9% (95%-довірчі інтервали: 8.1% та 21.7%). Ці дані не дозволяють зробити певний висновок щодо впливу терапії на смертність. Співвідношення користь/ризик у разі застосування алтеплазы протягом 3 год після початку інсульту (з урахуванням наведених вище застережень) в цілому можна вважати сприятливим, хоча дані досліджень не дозволяють зробити однозначний висновок щодо впливу терапії на смертність.
Мета-аналіз усіх наявних клінічних даних показує, що алтеплаза менш ефективна у пацієнтів, лікування яких починається через 3-6 год після початку симптомів, порівняно з терапією, що робиться в перші 3 год після розвитку клінічних проявів. При цьому ризик ускладнень терапії інсульту в першому випадку більш високий, що призводить до несприятливого наслідку співвідношення користь/ризик.
Внаслідок відносної специфічності щодо фібрину застосування алтеплазы в дозі 100 мг веде до помірного зменшення рівня циркулюючого фібриногену (приблизно до 60% через 4 години), який до 24 год, як правило, підвищується більш ніж на 80%. Концентрації плазміногену і альфа-2-антиплазмина через 4 год зменшуються, відповідно, до 20% і 35% від вихідних рівнів, і через 24 год знову підвищуються більш ніж до 80%. Значне і тривале зменшення рівня циркулюючого фібриногену відмічено лише у невеликого числа пацієнтів.
- тромболітична терапія гострого інфаркту міокарда у перші 6 год після розвитку симптомів (90-хвилинний /прискорений/ режим дозування);
- тромболітична терапія гострого інфаркту міокарда в період від 6 до 12 год після розвитку симптомів (3-годинний режим дозування);
- тромболітична терапія гострої масивної тромбоемболії легеневої артерії, що супроводжується нестабільною гемодинамікою, діагноз повинен бути, по можливості, підтверджений об'єктивно (наприклад, ангіографією легеневої артерії або неінвазивними методами, наприклад, томографією легенів). Клінічні дослідження щодо смертності та віддалених результатів лікування легеневої емболії не проводилися;
- тромболітична терапія гострого ішемічного інсульту (показана тільки в тому випадку, якщо призначається протягом 3 год після розвитку симптомів інсульту, і якщо виключено внутрішньочерепний крововилив /геморагічний інсульт/ з допомогою відповідних методів візуалізації, наприклад, комп'ютерною томографією головного мозку).
- геморагічний діатез;
- кровотеча в даний час або протягом попередніх 6 міс;
- одночасний прийом пероральних антикоагулянтів (наприклад, варфарин; міжнародне нормалізоване відношення >1.3);
- захворювання ЦНС в анамнезі (у т. ч. новоутворення, аневризма);
- хірургічне втручання на головному або спинному мозку;
- внутрішньочерепний (у т. ч. субарахноїдальний) крововиливи в даний час або в анамнезі;
- підозра на геморагічний інсульт;
- тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія;
- обширне хірургічне втручання або тяжка травма протягом попередніх 10 днів (включаючи будь-яку травму в поєднанні з даними гострим інфарктом міокарда);
- нещодавно перенесена черепно-мозкова травма;
- тривала або травматична серцево-легенева реанімація (понад 2 хв), пологи протягом останніх 10 днів;
- нещодавно проведена пункція нестискуваних кровоносних судин (наприклад, підключичний та яремна вена);
- геморагічна ретинопатія (у т. ч. при цукровому діабеті), на яку можуть вказувати порушення зору;
- інші геморагічні захворювання очей;
- бактеріальний ендокардит;
- перикардит;
- гострий панкреатит;
- підтверджена виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки протягом останніх 3 міс;
- тяжкі захворювання печінки, включаючи печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (варикозне розширення вен стравоходу), активний гепатит;
- аневризми артерій, вроджені вади розвитку артерій і вен;
- новоутворення з підвищеним ризиком кровотечі;
- підвищена чутливість до компонентів препарату.
У разі застосування препарату для лікування гострого інфаркту міокарда та емболії легеневої артерії, крім перерахованих вище протипоказань, існує наступне протипоказання:
- інсульт в анамнезі.
У разі застосування препарату для лікування гострого ішемічного інсульту, крім перерахованих вище протипоказань, існують наступні протипоказання:
- початок симптомів ішемічного інсульту більш ніж за 3 год до початку інфузії, або відсутність точних відомостей про час початку захворювання;
- швидке поліпшення стану при гострому ішемічному інсульті або слабка вираженість симптомів до моменту початку інфузії;
- важко протікає інсульт, на підставі клінічних даних (наприклад, якщо показник NIHSS>25) та/або за результатами відповідних методів візуалізації;
- судоми в початку інсульту;
- відомості про перенесеному інсульті чи серйозної травми голови протягом 3 попередніх місяців;
- виникнення попереднього інсульту на тлі цукрового діабету;
- застосування гепарину протягом 48 год до початку інсульту, якщо в даний момент часу підвищено активований частковий тромбиновое час (АЧТЧ);
- застосування антиагрегантів на момент інфузії і протягом 24 год після інфузії;
- кількість тромбоцитів менше 100 000/мм3*;
- систолічний АТ вище 185 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск вище 110 мм рт. ст., або необхідно застосування інтенсивної терапії (в/в введення препаратів) для зниження АТ до цих меж;
- рівень глюкози в крові менше 50 мг/дл або більш 400 мг/дл.
Препарат Актилизе не показаний для терапії гострого інсульту у дітей і підлітків у віці до 18 років і у дорослих у віці старше 80 років.
Клінічний досвід застосування Актилизе при вагітності і в період лактації обмежений. Питання про виділення алтеплазы з грудним молоком не вивчений.
При необхідності застосування препарату (захворюваннях, що безпосередньо загрожують життю), при вагітності і в період лактації слід оцінити очікувану користь терапії для матері та потенційний ризик для плода або немовляти.
Актилизе слід застосовувати якомога раніше від моменту виникнення симптомів.
При інфаркті міокарда при 90-хвилинний (прискорений) режим дозування для пацієнтів, у яких лікування може бути розпочато протягом 6 год після розвитку симптомів,препарат призначають у дозі 15 мг в/в струминно, потім - 50 мг у вигляді в/в інфузії протягом перших 30 хв з подальшою інфузією 35 мг протягом 60 хв до досягнення максимальної дози 100 мг.
У пацієнтів з масою тіла менше 65 кг дозу препарату слід розраховувати залежно від маси тіла. Спочатку препарат призначають у дозі 15 мг в/в струминно, потім - 750 мкг/кг маси тіла (максимально 50 мг) протягом 30 хв в/в крапельно, з подальшою інфузією 500 мкг/кг (максимально 35 мг) протягом 60 хв.
При інфаркті міокарда при 3-годинному режимі дозування для пацієнтів, у яких лікування може бути розпочато в проміжку між 6 год і 12 год після розвитку симптомів, препарат призначають у дозі 10 мг в/в струминно, потім - 50 мг у вигляді в/в інфузії протягом першої години, з наступним в/в інфузією 10 мг протягом 30 хв до досягнення протягом 3 год максимальної дози 100 мг.
У пацієнтів з масою тіла менше 65 кг загальна доза не повинна перевищувати 1.5 мг/кг.
Рекомендована максимальна доза Актилизе при гострому інфаркті міокарда становить 100 мг.
Допоміжна терапія: ацетилсаліцилову кислоту слід призначити якомога раніше після початку тромбозу і продовжувати прийом протягом перших місяців після перенесеного інфаркту міокарда. Рекомендована доза - 100-300 мг/добу. Одночасно повинно бути розпочато застосування гепарину на період 24 год або більше (при прискореному режимі дозування - не менше 48 год). Рекомендується розпочинати з в/в струминного введення гепарину в дозі 5000 ОД/год до початку тромболітичної терапії. В подальшому гепарин вводять інфузійно зі швидкістю 1000 ОД/год. Дозу гепарину слід коригувати залежно від результатів повторного визначення АЧТЧ (значення повинні перевищувати вихідний рівень у 1.5-2.5 рази).
При тромбоемболії легеневої артерії Актилизе вводять в сумарній дозі 100 мг протягом 2 ч. Найбільший досвід отриманий при використанні такого режиму дозування: спочатку препарат призначають у дозі 10 мг в/в струминно протягом 1-2 хв, потім - 90 мг в/в крапельно протягом 2 ч. У хворих з масою тіла менше 65 кг загальна доза не повинна перевищувати 1.5 мг/кг маси тіла.
Допоміжна терапія: після застосування Актилизе, якщо АЧТЧ перевищує вихідний рівень не менш ніж у 2 рази, слід призначити (або продовжити) гепарин. Подальшу інфузію проводять під контролем АЧТЧ, яке не повинно перевищувати вихідний рівень більш ніж в 1.5-2.5 рази.
При ішемічному інсульті рекомендована доза становить 900 мкг/кг (максимально 90 мг), у вигляді в/в інфузії протягом 60 хв після початкового в/в струминного введення дози препарату, що становить 10% від величини сумарної дози. Терапія повинна бути розпочата якомога швидше після початку симптомів (бажано протягом 3 год).
Допоміжна терапія: безпека і ефективність зазначеного вище режиму терапії, що застосовується у поєднанні з гепарином і ацетилсаліцилової кислоти в перші 24 години після початку симптомів, вивчені недостатньо. У зв'язку з цим в перші 24 год після початку терапії Актилизе застосування ацетилсаліцилової кислоти або в/в введення гепарину слід уникати. Якщо застосування гепарину потрібно за іншими показаннями (наприклад, для профілактики тромбозу глибоких вен), доза не повинна перевищувати 10 000 ME в день, при цьому препарат вводиться п/к.
Найбільш частим побічним ефектом є кровотеча, що призводить до зниження гематокриту та/або гемоглобіну.
Кровотеча, пов'язана з тромболітичної терапією, можна розділити на дві основні категорії:
- зовнішнє кровотеча (як правило, з місць пункцій або пошкоджень кровоносних судин);
- внутрішні кровотечі з ШЛУНКОВО-кишкового тракту, сечостатевих шляхів, кровотечі в заочеревинний простір, крововиливи в головний мозок або кровотечі з паренхіматозних органів.
Наведені дані базуються на результатах клінічних досліджень Актилизе у 8299 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда.
Випадок емболізації кристалами холестерину, не спостерігався в популяції пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, ґрунтується на окремому повідомленні.
У порівнянні з дослідженнями при інфаркті міокарда число пацієнтів з емболією легеневої артерії та інсультом, які брали участь у клінічних дослідженнях (в межах 0-3 год від моменту виникнення симптомів цих захворювань), була дуже невеликою. Тому невеликі числові відмінності, зазначені при порівнянні з даними, отриманими при інфаркті міокарда, були, швидше за все, наслідком невеликого обсягу вибірки. Крім внутрішньочерепного крововиливу (як побічної дії при інсульті) і репер фузійних аритмій (як побічної дії при інфаркті міокарда), немає клінічних підстав припускати якісні і кількісні відмінності в спектрі побічних дій препарату Актилизе у разі його застосування при емболії легеневої артерії і гострому ішемічному інсульті, або при інфаркті міокарда.
Побічні ефекти, зазначені при застосуванні при інфаркті міокарда
Дуже часто: реперфузионные аритмії, які можуть загрожувати життю і вимагати застосування загальноприйнятої антиаритмічної терапії.
Побічні ефекти, зазначені при застосуванні при інфаркті міокарда і емболії легеневої артерії
Рідко: внутрішньочерепний крововилив.
Побічні ефекти, зазначені при застосуванні при гострому ішемічному інсульті
Часто: внутрішньочерепний крововилив. Основним небажаним явищем були клінічно виражені внутрішньочерепні крововиливи (їх частота досягала 10%). Проте збільшення частоти ускладнень або загальної смертності не встановлено
було.
Побічні ефекти, зазначені при застосуванні при інфаркті міокарда, емболії легеневої артерії і гострому ішемічному інсульті
Дуже часто: зовнішні кровотечі, зазвичай з місць пункцій або ушкоджених кровоносних судин, зниження артеріального тиску.
Часто: шлунково-кишкові кровотечі, нудота, блювання (нудота і блювання могли бути симптомами інфаркту міокарда), підвищення температури тіла, кровотечі з сечостатевих шляхів, носові кровотечі, екхімози.
Нечасто: крововиливи в заочеревинний простір, кровотеча з ясен, тромбоемболії, які можуть супроводжуватися відповідними наслідками з боку порушених внутрішніх органів. Відмічались анафілактоїдні реакції (зазвичай виражені слабо, але в окремих випадках можуть бути небезпечними для життя); можливі висипання, кропив'янка, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, гіпотензія, шок або будь-які інші алергічні реакції. У разі розвитку цих реакцій повинна застосовуватися загальноприйнята антиалергійна терапія. Встановлено, що у великої частини пацієнтів з подібними реакціями одночасно застосовували інгібітори АПФ. Анафілактичні реакції (тобто обумовлені IgE) для Актилизе невідомі.
Рідко: транзиторне утворення антитіл до Актилизе (в низьких титрах), але клінічна значущість цього феномену не встановлена; емболізація кристалами холестерину, що може призводити до відповідних наслідків з боку порушених внутрішніх органів; кровотечі з паренхіматозних органів.
Часто було необхідно переливання крові.
В таких випадках при призначенні Актилизе слід ретельно оцінити ступінь очікуваної користі і можливого ризику кровотечі:
- нещодавно виконана в/м ін'єкція або невеликі недавні втручання, такі як біопсія, пункція великих судин, масаж серця при реанімації;
- захворювання (не згадані в списку протипоказань), при яких підвищений ризик кровотечі.
При лікуванні гострого інфаркту міокарда та гострої емболії легеневої артерії слід з обережністю застосовувати препарат:
- при систолічному АТ вище 160 мм рт. ст.;
- в літньому віці, коли може підвищуватися ризик внутрішньочерепного крововиливу. Оскільки у пацієнтів літнього віку ймовірність позитивного результату даного лікування також підвищується, необхідна ретельна оцінка співвідношення користь/ризик.
При лікуванні гострого ішемічного інсульту слід з обережністю застосовувати препарат, оскільки застосування Актилизе у даної категорії пацієнтів (у порівнянні з використанням цього препарату за іншими показаннями) супроводжується помітно підвищеним ризиком внутрішньочерепного крововиливу, оскільки кровотеча відбувається переважно в некротичну область.
Це особливо слід брати до уваги в наступних випадках:
- всі стани, перелічених у розділі "Протипоказання", і в цілому всі стани, що характеризуються високим ризиком кровотечі;
- наявність невеликих безсимптомних церебральних аневризм судин;
- у пацієнтів, яким раніше проводилося лікування ацетилсаліциловою кислотою або іншими антиагрегантними засобами, можливий підвищений ризик внутрішньомозкового крововиливи, особливо, якщо застосування Актилизе розпочато в більш пізні терміни. Враховуючи підвищений ризик мозкового крововиливу, застосовувана доза алтеплазы не повинна перевищувати 900 мкг/кг (максимальна доза становить 90 мг).
Лікування не слід починати пізніше, ніж через 3 год після початку симптомів, внаслідок несприятливого співвідношення користь/ризик, що обумовлено наступними обставинами:
- позитивний ефект лікування знижується при пізньому початку терапії;
- смертність збільшується переважно у пацієнтів, які раніше одержували ацетилсаліцилову кислоту;
- підвищується ризик кровотечі.
Лікування Актилизе повинен проводити лікар, який має досвід проведення тромболітичної терапії і можливість контролю її ефективності. При використанні Актилизе рекомендується мати в розпорядженні стандартне реанімаційне обладнання та відповідні лікарські засоби.
Найбільш частим ускладненням терапії Актилизе є кровотеча. Одночасне застосування гепарину може сприяти виникненню кровотечі. Оскільки Актилизе розчиняє фібрин, може виникати кровотеча з місць недавніх пункцій. Тому тромболітична терапія потребує ретельного спостереження за зонами можливого кровотечі (включаючи місця введення катетера, артеріальних і венозних пункцій і розрізів та ін'єкцій). Слід уникати використання жорстких катетерів, в/м ін'єкцій і необґрунтованих маніпуляцій під час лікування Актилизе.
У разі виникнення тяжкої кровотечі, особливо церебрального, фібринолітична терапія, а також застосування гепарину повинні бути негайно припинені. У тому випадку, якщо протягом 4 годин до початку кровотечі застосовувався гепарин, слід розглянути питання про доцільність використання протаміну. У рідкісних випадках, коли зазначені вище консервативні заходи є неефективними, може бути показано застосування препаратів крові. Транфузионное введення кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів може бути призначено згідно з клінічними і лабораторними показниками, обумовленими повторно після кожного введення. Інфузію кріопреципітату бажано проводити до досягнення концентрації фібриногену 1 г/л. Можна розглянути можливість застосування антифібринолітичних засобів (наприклад, транексамової кислоти), однак спеціальних досліджень не проводилося.
При гострому інфаркті міокарда і емболії легеневої артерії не слід застосовувати Актилизе в дозі, що перевищує 100 мг, а при гострому ішемічному інсульті в дозі більше 90 мг, оскільки збільшується ризик внутрішньочерепного крововиливу.
Після закінчення лікування стійкого утворення антитіл до рекомбинантному людському активатора тканинного плазміногену не спостерігалося. Систематизованого досвіду повторного застосування Актилизе не є. У разі розвитку анафилактоидной реакції інфузію слід припинити та призначити відповідне лікування. Рекомендується регулярний контроль переносимості лікування, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують інгібітори АПФ.
При лікуванні гострого інфаркту міокарда слід додатково мати на увазі наступні запобіжні заходи:
- коронарний тромболізис може призвести до аритмії, пов'язаної з реперфузией;
- досвід застосування антагоністів глікопротеїну IIb/ІІІа протягом перших 24 год після початку лікування відсутня;
- використання тромболітичних засобів може збільшити ризик тромбоемболії пацієнтів з тромбозом лівих відділів серця, наприклад, при мітральному стенозі або при фібриляції передсердь.
При лікуванні гострого інсульту слід додатково мати на увазі наступні заходи.
Лікування повинно проводитися виключно досвідченим лікарем, мають навички та досвід надання інтенсивної неврологічної допомоги, в умовах спеціалізованого відділення, має можливість провести весь комплекс нейровізуалізаційних досліджень.
Необхідно моніторувати АТ під час лікування та протягом 24 годин після його закінчення. При підвищенні систолічного АТ вище 180 мм рт. ст. або діастолічного АТ нижче 105 мм рт. ст. рекомендується в/в застосування антигіпертензивних препаратів.
Лікувальний ефект знижується у пацієнтів, що перенесли раніше інсульт, або при наявності неконтрольованого цукрового діабету. У таких пацієнтів співвідношення користь/ризик вважається менш сприятливим, хоча все ж залишається позитивним. У пацієнтів з дуже невеликим інсультом ризик перевищує очікувану користь, тому застосування Актилизе не рекомендується.
У пацієнтів з дуже важким інсультом підвищений ризик внутрішньочерепного кровотечі та смерті. У цих випадках Актилизе застосовувати не слід.
У пацієнтів з обширними інфарктами мозку відзначається підвищений ризик несприятливого результату, в т. ч. вираженого внутрішньомозкового крововиливу і смерті. У таких випадках слід ретельно зважувати ризик та користь від проведення терапії.
При інсульті вірогідність сприятливого результату лікування зменшується з збільшенням віку, а також у міру збільшення ступеня тяжкості інсульту і при підвищених рівнях глюкози в крові. У той же час, ймовірність серйозного порушення дієздатності і смертельного результату або серйозного внутрішньочерепного крововиливу підвищується незалежно від лікування. Актилизе не слід застосовувати у пацієнтів старше 80 років, у разі важкого інсульту (за клінічними даними та/або за даними візуалізаційних досліджень) і в тих випадках, коли початкові значення глюкози крові становлять менше 50 мг/дл або більш 400 мг/дл.
Реперфузія ішемічної області може призвести до набряку мозку в зоні інфаркту. З-за підвищеного ризику геморагій застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів не слід починати протягом перших 24 год після проведення тромболізису з допомогою алтеплазы.
Використання в педіатрії
В даний час досвід застосування Актилизе у дітей обмежений.
Спеціальних досліджень взаємодії Актилизе з іншими лікарськими препаратами, які звичайно застосовуються при гострому інфаркті міокарда, не проводилися.
Застосування лікарських засобів, що впливають на згортання крові або змінюють функцію тромбоцитів, до, під час або після початку терапії Актилизе може збільшити ризик кровотечі.
Одночасне застосування інгібіторів АПФ може підвищувати ризик анафілактоїдних реакцій. Ці реакції спостерігалися у відносно більшої частини пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ.
Фармацевтична взаємодія
Препарат Актилизе не можна змішувати з іншими лікарськими засобами (навіть з гепарином), ні у флаконі для інфузії, ні в загальній системі для в/в введення.
Симптоми: незважаючи на відносну специфічність до фибрину, при передозуванні може спостерігатися клінічно значуще зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові.
Лікування: у більшості випадків достатньо вичікувальної тактики з розрахунком на фізіологічну регенерацію цих факторів після припинення введення Актилизе. При виникненні тяжкої кровотечі рекомендується переливання свіжозамороженої плазми або свіжої цільної крові, при необхідності можна призначити синтетичні антифибринолитики.
Препарат слід зберігати в захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C.