Каталог товарів

Противодиабетические препараты

Сортувати по:
Фільтр
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Амарил® М является комбинированным гипогликемическим препаратом, в состав которого входят глимепирид и метформин. Фармакодинамика глимепирида Глимепирид, одно из активных веществ препарата Амарил® М, представляет собой гипогликемический препарат для приема внутрь, производное сульфонилмочевины III поколения. Глимепирид стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из ?-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие). Влияние на секрецию инсулина Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране ?-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию ?-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка ?-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SUR1). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии производных сульфонилмочевины II поколения (например, глибенкламида). Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии. Экстрапанкреатическая активность Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени, глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие). Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), способствуя увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями. Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии. Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, в результате чего внутриклеточная концентрация кальция в мышечных и жировых клетках снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь приводит к стимуляции метаболизма глюкозы. Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез. Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов. Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно уменьшает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное действие. Глимепирид повышает содержание эндогенного ?-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме пациента, который постоянно присутствует в организме пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Фармакодинамика метформина Метформин является гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на ?-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛНОНП. Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена. Фармакокинетика Глимепирид Всасывание При многократном приеме препарата внутрь в суточной дозе 4 мг Cmax в сыворотке крови достигается примерно через 2,5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и Cmax глимепирида в плазме крови, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления его скорости. Распределение Для глимепирида характерны очень низкий Vd (около 8,8 л), приблизительно равный Vd альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин). Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Глимепирид плохо проникает через ГЭБ. Сравнение однократного и многократного (2 раза/сутки) приема глимепирида не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях, а их вариабельность у разных пациентов была незначительной. Значимое накопление глимепирида отсутствовало. Метаболизм Глимепирид метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов - гидроксилированного и карбоксилированного производных, которые обнаруживаются в моче и в кале. Выведение T1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному приему, составляет приблизительно 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T1/2 несколько увеличивается. После однократного приема внутрь 58% глимепирида выводится почками (в виде метаболитов) и 35% - через кишечник. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Терминальный T1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляет соответственно 3-5 ч и 5-6 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях У пациентов разного пола и различных возрастных групп фармакокинетические показатели у глимепирида являются одинаковыми. У пациентов с нарушениями функции почек (с низким КК) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением глимепирида вследствие более низкого связывания его с белками плазмы крови. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции глимепирида. Метформин Всасывание После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. Cmax в плазме составляет примерно 2 мкг/мл и достигается через 2,5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется. Распределение и метаболизм Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени. Выведение T1/2 составляет приблизительно 6,5 ч. Выводится почками. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции метформина. Фармакокинетика в особых клинических случаях При почечной недостаточности появляется риск кумуляции препарата. Фармакокинетика препарата Амарил® М с фиксированными дозами глимепирида и метформина Значения Cmax и AUC при приеме комбинированного препарата с фиксированными дозами (таблетка, содержащая глимепирид 2 мг + метформин 500 мг) соответствуют критериям биоэквивалентности при сравнении с этими же показателями при приеме той же комбинации в виде отдельных препаратов (таблетка глимепирида 2 мг и таблетка метформина 500 мг). Кроме этого, было показано дозопропорциональное увеличение Cmax и AUC глимепирида при увеличении его дозы в комбинированных препаратах с фиксированными дозами с 1 мг до 2 мг при постоянной дозе метформина (500 мг) в составе этих препаратов. Кроме этого, не наблюдалось никаких значимых различий в отношении безопасности, включая профиль нежелательных эффектов, между пациентами, принимавшими препарат Амарил® М 1 мг+500 мг и пациентами, принимавшими препарат Амарил® М 2 мг+500 мг.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие ГАЛВУС - вилдаглиптин - представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4). Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 (> 90%) вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) из кишечника в системный кровоток в течение всего дня. Увеличивая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает повышение чувствительности ?-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. При применении вилдаглиптина в дозе 50-100 мг / у больных с сахарным диабетом 2 типа отмечается улучшение функции ?-клеток поджелудочной железы. Степень улучшения функции ?-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы. Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность ?-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение уровня избыточного глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровней ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как в прандиальный период, так и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови. Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение уровня липидов в плазме крови, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции ?-клеток поджелудочной железы. Известно, что повышение уровня ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается. При применении вилдаглиптина у 5795 больных с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечается достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1с) и глюкозы крови натощак.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие В состав препарата Галвус Мет входят 2 гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформин (в форме гидрохлорида) — представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 24 ч. Вилдаглиптин Вилдаглиптин — представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, разрушающий глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и ГИП из кишечника в системный кровоток в течение всего дня. Повышая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности ?-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции ?-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность ?-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови. Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы. Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобный эффект не наблюдается. При применении вилдаглиптина у 5759 пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 52 нед в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (НbА1с) и глюкозы крови натощак. Метформин Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, замедляет всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как уровни инсулина в плазме крови натощак и в течение дня могут снижаться. Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме. Вилдаглиптин + Метформин При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1500–3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза в сутки в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя НbА1с) и увеличение доли пациентов, у которых снижение концентрации НbА1с составило не менее 0,6–0,7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин). У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимое изменение массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 нед после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение сАД и дАД у пациентов с артериальной гипертензией. При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 24 нед отмечалось дозозависимое снижение показателей HbA1с и массы тела в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии. При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сут) совместно/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза — 41 ЕД) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снижался — на 0,72 % (начальный показатель — в среднем 8,8%). Частота гипогликемии в группе, получавшей лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо. При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сут) совместно с метформином (?1500 мг) в комбинации с глимепиридом (?4 мг/сут) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снизился — на 0,76% (со среднего уровня — 8,8%). Фармакокинетика Вилдаглиптин Всасывание. При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, Tmax — 1,75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Сmax на 19% и увеличение Tmax до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияние на степень абсорбции и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Cmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе. Распределение. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, Vss после в/в введения составляет 71 л. Метаболизм. Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит — LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу. В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не является субстратом изоферментов Р450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450. Выведение. После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится с мочой и 15% — через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении средний Т1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Т1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы. Особые группы пациентов Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияние на фармакокинетику вилдаглиптина. Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6–10 баллов по классификации Child-Pugh) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20 и 8% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (12 баллов по классификации Child-Pugh) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30% не является клинически значимым. Корреляция между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлена. Нарушение функции почек. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек и пациентов с терминальной стадией ХПН на гемодиализе отмечается повышение Сmax на 8–66% и AUC на 32–134%, не коррелирующее с тяжестью нарушения функции почек, а также увеличение AUC неактивного метаболита LAY151 в 1,6–6,7 раза, зависящее от тяжести нарушения. Т1/2 вилдаглиптина не изменяется. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не требуется коррекция дозы вилдаглиптина. Пациенты ?65 лет. Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение Сmax на 18%) у людей старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4. Пациенты ?18 лет. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Метформин Всасывание. Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50–60%. Tmax в плазме — 1,81–2,69 ч после приема. При увеличении дозы препарата от 500 до 1500 мг либо в дозах от 850 до 2250 мг внутрь отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение Сmax и AUC примерно на 40 и 25% и увеличение Тmax на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено. Распределение. При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся Vd метформина составляет (654±358) л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) Css препарата в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Сmax метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в высоких дозах). Выведение. При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью. Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, основным путем элиминации препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится через почки в течение первых 24 ч, при этом Т1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 ч. Т1/2 метформина из цельной крови составляет около 17,6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах. Особые группы пациентов Пол. Не оказывает влияние на фармакокинетику метформина. Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось. Нарушение функции почек. У пациентов со сниженной функцией почек (оцениваемая по клиренсу креатинина) Т1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Пациенты ?65 лет. По ограниченным данным фармакокинетических исследований, у здоровых людей ?65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т1/2 и Сmax по сравнению с молодыми лицами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, связаны с изменениями функции почек. Поэтому у пациентов старше 80 лет назначение препарата Галвус Мет возможно только при нормальном клиренсе креатинина. Пациенты ?18 лет. Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Пациенты различной этнической принадлежности. Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени. Вилдаглиптин + Метформин В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и Сmax препарата Галвус Мет в 3 разных дозировках (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг и 50 мг + 1000 мг) и вилдаглиптина, и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток. Пища не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет. Значения Сmax и AUC метформина в составе препарата Галвус Мет при одновременном приеме с пищей снижались на 26 и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению Тmax (от 2 до 4 ч). Подобное изменение Сmax и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие В состав препарата Галвус Мет входят 2 гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформин (в форме гидрохлорида) — представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 24 ч. Вилдаглиптин Вилдаглиптин — представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, разрушающий глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и ГИП из кишечника в системный кровоток в течение всего дня. Повышая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности ?-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции ?-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность ?-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови. Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы. Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобный эффект не наблюдается. При применении вилдаглиптина у 5759 пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 52 нед в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (НbА1с) и глюкозы крови натощак. Метформин Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, замедляет всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как уровни инсулина в плазме крови натощак и в течение дня могут снижаться. Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме. Вилдаглиптин + Метформин При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1500–3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза в сутки в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя НbА1с) и увеличение доли пациентов, у которых снижение концентрации НbА1с составило не менее 0,6–0,7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин). У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимое изменение массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 нед после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение сАД и дАД у пациентов с артериальной гипертензией. При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 24 нед отмечалось дозозависимое снижение показателей HbA1с и массы тела в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии. При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сут) совместно/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза — 41 ЕД) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снижался — на 0,72 % (начальный показатель — в среднем 8,8%). Частота гипогликемии в группе, получавшей лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо. При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сут) совместно с метформином (?1500 мг) в комбинации с глимепиридом (?4 мг/сут) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снизился — на 0,76% (со среднего уровня — 8,8%). Фармакокинетика Вилдаглиптин Всасывание. При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, Tmax — 1,75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Сmax на 19% и увеличение Tmax до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияние на степень абсорбции и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Cmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе. Распределение. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, Vss после в/в введения составляет 71 л. Метаболизм. Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит — LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу. В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не является субстратом изоферментов Р450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450. Выведение. После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится с мочой и 15% — через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении средний Т1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Т1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы. Особые группы пациентов Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияние на фармакокинетику вилдаглиптина. Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6–10 баллов по классификации Child-Pugh) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20 и 8% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (12 баллов по классификации Child-Pugh) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30% не является клинически значимым. Корреляция между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлена. Нарушение функции почек. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек и пациентов с терминальной стадией ХПН на гемодиализе отмечается повышение Сmax на 8–66% и AUC на 32–134%, не коррелирующее с тяжестью нарушения функции почек, а также увеличение AUC неактивного метаболита LAY151 в 1,6–6,7 раза, зависящее от тяжести нарушения. Т1/2 вилдаглиптина не изменяется. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не требуется коррекция дозы вилдаглиптина. Пациенты ?65 лет. Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение Сmax на 18%) у людей старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4. Пациенты ?18 лет. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Метформин Всасывание. Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50–60%. Tmax в плазме — 1,81–2,69 ч после приема. При увеличении дозы препарата от 500 до 1500 мг либо в дозах от 850 до 2250 мг внутрь отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение Сmax и AUC примерно на 40 и 25% и увеличение Тmax на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено. Распределение. При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся Vd метформина составляет (654±358) л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) Css препарата в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Сmax метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в высоких дозах). Выведение. При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью. Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, основным путем элиминации препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится через почки в течение первых 24 ч, при этом Т1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 ч. Т1/2 метформина из цельной крови составляет около 17,6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах. Особые группы пациентов Пол. Не оказывает влияние на фармакокинетику метформина. Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось. Нарушение функции почек. У пациентов со сниженной функцией почек (оцениваемая по клиренсу креатинина) Т1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Пациенты ?65 лет. По ограниченным данным фармакокинетических исследований, у здоровых людей ?65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т1/2 и Сmax по сравнению с молодыми лицами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, связаны с изменениями функции почек. Поэтому у пациентов старше 80 лет назначение препарата Галвус Мет возможно только при нормальном клиренсе креатинина. Пациенты ?18 лет. Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Пациенты различной этнической принадлежности. Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени. Вилдаглиптин + Метформин В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и Сmax препарата Галвус Мет в 3 разных дозировках (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг и 50 мг + 1000 мг) и вилдаглиптина, и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток. Пища не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет. Значения Сmax и AUC метформина в составе препарата Галвус Мет при одновременном приеме с пищей снижались на 26 и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению Тmax (от 2 до 4 ч). Подобное изменение Сmax и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.