Каталог товарів

Лекарства для борьбы с ВИЧ-инфекциями

Сортувати по:
Фільтр
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Зидовудин-АЗТ - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной антиретровирусной терапии (APT) совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или препаратами других классов (ингибиторами протеазы ВИЧ - ИП ВИЧ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ).
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ. Диданозин (2',3'-дидеоксиинозин или ddI) - синтетический аналог нуклеозида диоксиаденозина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATФ). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2',3'-дидеоксинуклеозида препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию вируса. Кроме того, ddATФ подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с диоксиаденозин 5-трифосфата (dATФ) за связывание с активными участками фермента, предотвращая синтез провирусной ДНК. Фармакокинетика Всасывание AUC диданозина в плазме крови и Сmах в плазме крови при приеме капсул и таблеток равны. По сравнению с таблетками, скорость всасывания препарата из капсул ниже, значение Сmах при приеме капсул составляет 60% от значения Сmах при приеме таблеток. Тmax составляет примерно 2 часа для капсул и 0.67 часа для таблеток. Таблетки и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей должны приниматься, по крайней мере, за 30 минут до или через 2 часа после еды. Если препарат принимать раньше, чем через 2 часа после приема пищи, значения Сmах и AUC уменьшаются приблизительно на 55%. При приеме препарата во время еды биодоступность диданозина снижается примерно на 50%. Капсулы следует принимать натощак, по крайней мере, за 1.5 часа до или 2 часа после еды. При применении капсул с жирной пищей значения Сmах и AUC уменьшаются на 46% и 19% соответственно. Метаболизм Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов. Выведение После приема внутрь T1/2 препарата составляет в среднем 1.6 часа, в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией. Фармакокинетика в особых клинических случаях После приема внутрь T1/2 увеличивается в среднем от 1.4 ч у больных с нормальной функцией почек до 4.1 ч у больных с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3-4 часа концентрации диданозина составляют 0.6-7.4% от введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако, клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина. Метаболизм диданозина зависит от степени нарушения функции печени. Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения Cmax и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при приеме препарата внутрь составляла приблизительно 36% после первой дозы и 47% в стационарном состоянии. T1/2 составляет в среднем около 0.8 ч. После первой пероральной дозы концентрации диданозина в моче составляли 18% и 21% в стационарном состоянии. Почечный клиренс около 243 мл/м2/ мин, что составило 46%о от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная тубулярная секреция. При приеме препарата внутрь в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.
Швидке замовлення
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное (ВИЧ) средство АТХ:   J.05.A.G   Ненуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы Фармакодинамика: Элсульфавирин натрия быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК- полимеразу (α, β, γ и δ) клеток человека. Противовирусная активность in vitro Концентрация активного метаболита, при которой in vitro наблюдается 50 % ингибирование активности (ИК50) рекомбинантного фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ВИЧ-ОТ) дикого типа (штамм НХВ2) составляет 1,2 нмоль. Основные мутации рекомбинантной ВИЧ-ОТ (L100I, K103N, V106A,Е138К, Y181C, G190A, M230L, L101I/K103N, K103N/Y181C, V179F/Y181С), резистентные к другим ННИОТ, были чувствительны к препарату Элпида. В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1, для четырех мутантных вирусов с мутациями в кодирующей части гена ВИЧ-ОТ (V106A, G190A) и двойных мутантов (L100I/K103N и К103N/Y181 С), соответствующие значения ИК50 были близки к тем, которые были получены для ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2). Средний показатель кратности сдвигов от НХВ2 для ингибирования репликации мутантов V106A, G190A, L100I/K103Nи К103N/Y181С не превышал 1,0. Влияние белков человеческой сыворотки на противовирусную активность активного метаболита определяли на культуре клеток МТ-4 в присутствии 40% человеческой сыворотки. Репликация ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2) подавлялась под действием активного метаболита, при этом среднее значение ИК50 в стандартной культуральной среде составило 1,3 нмоль; в среде, содержащей 40 % человеческой сыворотки, среднее значение ИК50 составило 13.8 нмоль, что соответствует его увеличению в 10,6 раза. Резистентность В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1 дикого типа (штамм HXB2D) были отобраны варианты вируса с пониженной чувствительностью к препарату Элпида. Наиболее часто встречающейся была двойная мутация V106I/A + F227C, которая также сильно понижала жизнеспособность вируса (на 94 %). Данная комбинация часто сопровождалась одной или несколькими дополнительными мутациями: A98G, VI081, Е138К, M230L, P236L. Другой часто встречающейся комбинацией была двойная мутация VI061 + Y188L, часто с одной или несколькими дополнительными мутациями: L1001, Е138К, Y181C. Эксперименты in vitro показали, что препарат Элпида обладает более высоким генетическим барьером к появлению резистентности по сравнению с другими ННИОТ. Для появления значительной резистентности к препарату Элпида требуется не одна мутация, а комбинация, как минимум, из двух, часто трех или более мутаций. Перекрестная резистентность Противовирусная активность препарата Элпида была определена на панели из 50 рекомбинантных вирусов, полученных из образцов плазмы пациентов, инфицированных ВИЧ инфекцией и прошедших ранее курсы антиретровирусной терапии (APT) на основе ННИОТ. Частота встречаемости мутаций в кодирующей последовательности гена ВИЧ-ОТ, связанных с возникновением резистентности к применяемым ННИОТ, в изучавшейся панели из 50 вирусов была схожа со значениями, зафиксированными в текущих версиях баз данных по гену ВИЧ-ОТ. Наиболее часто встречающимися в этой панели были мутации K103N (54%), Y181C (41 %), G190A (41 %), К101Е (17%), A98G/S (37%), V108I (24%), L100I (9%), Р225Н (9%), V179I (15%), K103R(11%), K103S, G190S, V179D, V106A, V106I, Y188L (4-7%) и M230L (2%). Все 50 вирусов обладали высокой устойчивостью к ингибирующему действию эфавиренза. Препарат Элпида ингибировал репликацию 46 из 50 вирусов, устойчивых к действию эфавиренза, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль. С учетом поправок на связывание с белками в присутствии 40 % человеческой сыворотки, препарат Элпида ингибировал репликацию 92% протестированных вирусов со значениями ИК50 ниже 100 нмоль. Напротив, референсные соединения эфавиренз и этравирин ингибировали репликацию у 0 % и 62 % протестированных вирусов, соответственно, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль. Препарат Элпида обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ННИОТ. Препарат Элпида специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность препарата Элпида с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась. Фармакокинетика: Всасывание После приема внутрь препарат Элпида быстро всасывается в системный кровоток. Максимальная концентрация (Сmах) активного метаболита при однократном приеме препарата Элпида в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3,5 часов. При многократном приеме препарата Элпида в дозе 20 мг/сут Сmах активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней. Влияние пищи на всасывание Прием пищи снижает степень абсорбции препарата Элпида, что приводит к уменьшению Сmах активного метаболита в 4-5 раз и коэффициента вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в 1,5-2 раза. При этом увеличение времени достижения максимальной концентрации (Тmах) в 2 раза свидетельствует о замедлении всасывания. В связи с этим препарат Элпида рекомендовано принимать натощак за 15 минут до еды. Распределение Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение Сmах активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема препарата Элпида в дозе 20 мг/сут. Метаболизм Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит. Метаболическая стабильность активного метаболита в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид. Препарат Элпида практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях > 50 мкмоль в микросомах печени человека. Препарат Элпида является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита препарата Элпида на CYP3A4 в концентрации 0,1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль. В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Выведение Препарат Элпида выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. Период полувыведения (Т1/2) активного метаболита из плазмы крови составляет 7-9 дней. Фармакокинетика у особых групп пациентов Нарушение функции печени Фармакокинетика препарата Элпида у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Нарушение функции почек Фармакокинетика препарат Элпида у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин не изучалась. Пол и расовая принадлежность У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные фармакокинетические параметры. Пожилые пациенты Фармакокинетика препарата Элпида у пациентов старше 65 лет не изучалась. Дети Фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Противовирусное. Встраивается в цепь вирусной ДНК и блокирует ее образование, способствуя ее обрыву. Конкуренция препарата за обратную транскриптазу ВИЧ приблизительно в 100 раз сильнее, чем за альфа-полимеразу клеточной ДНК человека.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакодинамика Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат. Тенофовир - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Фармакокинетика При пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25 % и до 40 % (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает. После однократного перорального приёма натощак дозы 300 мг, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1±0,4 ч. Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер. Период полувыведения (Т1/2) из клетки - > 60 ч; После однократного перорального приёма тенофовира, Т1/2 тенофовира - приблизительно 17 ч. После многократного перорального приёма в дозе 300 мг 1 раз в день (в условиях приёма не натощак), 32+10 % принятой дозы определяется в моче в течение более 24 ч. Тенофовир выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакодинамика Механизм действия Ламивудин является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5’-трифосфата (активная форма), период полувыведения которого из клеток составляет 16—19 ч. Ламивудина-5’-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу ВИЧ. Основной механизм его действия — блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Показано, что ламивудин оказывает аддитивное или синергическое действие по отношению к другим антиретровирусным препаратам, прежде всего к зидовудину, угнетая репликацию ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих. В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом. Фармакодинамические эффекты Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к ламивудину — появление аминокислотной замены в 184-ом кодоне (M184V) вирусного генома, который расположен вблизи активного центра обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться как in vitro, так и в организме больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются сниженной чувствительностью к ламивудину и слабой способностью к репликации in vitro. in vitro штаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину, могут приобрести к нему чувствительность в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена. Мутации M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют свою активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин - резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только М184V мутацию. У штаммов ВИЧ с M184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено. Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitro не были стандартизованы, и поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. Согласно данным клинических исследований, применение ламивудина в комбинации с зидовудином уменьшает вирусную нагрузку ВИЧ-1 в крови и увеличивает содержание CD4+ лимфоцитов. Установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином или с зидовудином и другими препаратами значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ-инфекции и летального исхода. У штаммов ВИЧ, выделенных от больных, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину in vitro. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна как у «наивных» пациентов, так и у пациентов, имеющих штаммы ВИЧ с мутацией M184V. Чтобы установить взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ к ламивудину in vitro и клиническим эффектом терапии, требуются дополнительные исследования. Фармакокинетика Всасывание Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80—85 %. Среднее время (tmax) достижения максимальных концентраций (Cmax) ламивудина в сыворотке составляет около 1 часа. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом в 12 часов) Cmax составляет 1—1,9 мкг/мл. Прием ламивудина вместе с пищей вызывал увеличение tmax и снижение Cmax (до 47 %), однако не влиял на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании фармакокинетической кривой «концентрация-время»). Поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется. Распределение и связывание с белками плазмы крови При внутривенном введении ламивудина объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг, а период полувыведения — 5—7 часов. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы. Установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость. Через 2—4 часа после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0,12. Метаболизм и выведение В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч*кг. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70 %) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также посредством метаболизма в печени (менее 10 %). Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный период полувыведения из клеток (16—19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы (5—7 часов). Имеются данные, что фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» на протяжении 24 ч (AUC24) и Cmax для внутриклеточного трифосфата. Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма в печени, незначительной степени связывания с белками плазмы и почти полного выведения ламивудина почками в неизмененном виде. Особые группы пациентов Дети В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых. Однако абсолютная биодоступность раствора для приёма внутрь у детей младше 12 лет была ниже и более изменчивой (примерно 55—65 %) . Показатели системного клиренса выше у детей младшей возрастной группы и с возрастом снижаются, достигая уровня взрослых пациентов к 12 годам. Фармакокинетические исследования как жидкой, так и таблетированной формы препарата у детей по показателям AUC0-24 доказали, что режим дозирования 1 раз в день эквивалентен режиму дозирования 2 раза в день. При приёме в рекомендованных дозах средние показатели AUC0-24 достигали приблизительно 7,1—13,7 мкг*ч/мл, что сопоставимо с показателями AUC0-24 у взрослых при приёме 1 раз в день Данные по фармакокинетике препарата у детей младше 3 месяцев ограничены. У новорожденных на первой неделе жизни клиренс ламивудина при приеме внутрь снижен по сравнению с другими возрастными категориями вследствие незрелости выделительной функции почек и непостоянства показателей абсорбции. Таким образом, для достижения одинакового эффекта у взрослых и детей рекомендованная доза для новорожденных составляет 2 мг/кг 2 раза в день. Данные по применению препарата у новорожденных старше 1 недели отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушением функции почек повышена концентрация ламивудина в плазме, так как замедлено его выведение из организма. Больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата необходимо снижать. Пациенты с нарушением функции печени Данные о применении ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина. Беременность Фармакокинетика ламивудина у беременных не отличается от фармакокинетики у взрослых. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как концентрация в сыворотке матери и в крови из пуповины.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Противовирусное. Проникает внутрь клетки, где фосфорилируется до активного метаболита ламивудин−5'-трифосфата, угнетающего обратную транскрипцию ВИЧ путем замыкания цепи вирусной ДНК, подавляет также активностьРНК и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Противовирусное средство. Ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, вследствие этого происходит подавление процесса интеграции и предотвращение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансферазы человека, включая ДНК-полимеразы a, b и g, выражена незначительно.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакодинамика Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат. Тенофовир - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Фармакокинетика При пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25 % и до 40 % (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает. После однократного перорального приёма натощак дозы 300 мг, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1±0,4 ч. Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер. Период полувыведения (Т1/2) из клетки - > 60 ч; После однократного перорального приёма тенофовира, Т1/2 тенофовира - приблизительно 17 ч. После многократного перорального приёма в дозе 300 мг 1 раз в день (в условиях приёма не натощак), 32+10 % принятой дозы определяется в моче в течение более 24 ч. Тенофовир выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Противовирусное. Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ. Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для процесса специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag-Pol. Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир - пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления - является селективным и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, что приводит к обрыву репликации. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина. Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2 раза/сут ежедневно и 1 раз за 24 ч до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного T1/2 карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20.6 ч. При этом среднее геометрическое T1/2 абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2.6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз/сут были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг 2 раза/сут в перекрестном клиническом исследовании на 27 ВИЧ-инфицированных пациентах. Внутриклеточное содержание карбовир-трифосфата в мононуклеарах периферической крови было выше при приеме абакавира в дозировке 600 мг 1 раз/сут по сравнению с приемом абакавира 300 мг 2 раза/сут (увеличение площади под кривой "концентрация-время" в равновесном состоянии за 24 ч ( AUC24,ss) на 32% максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия ( Cmax 24,ss)- на 99%). У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз/сут ежедневно, терминальный внутриклеточный T1/2 ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а T1/2 ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 ч. Исследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней по сравнению с приемом ламивудина 150 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, проведенное на 60 здоровых добровольцах, показало, что значения AUC 24, ss и Cmax 24, ss для внутриклеточной концентрации ламивудин-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако минимальные значения при приеме ламивудина 300 мг 1 раз/сут были ниже, чем при приеме ламивудина 150 мг 2 раза/сут. Вариабельность концентрации метаболитов ламивудина внутри клетки выше, чем в плазме. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз/сут ежедневно (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов 1 раз/сут ежедневно была также подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA 30021). Ламивудин действует синергично с зидовудином, эффективно подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир действует синергично в комбинации с ампренавиром, невирапином и зидовудином и аддитивно с диданозином, зальцитабином, ставудином и ламивудином. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. Также в исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата, если резистентность к ламивудину у этих изолятов разовьется впоследствии. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено. Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были получены в условиях in vitro. Эти изоляты характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V , K65R , L74V и Y115F ). Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов IC 50 (повышение IC 50 (ингибирующая концентрация в 50 % случаев) в 8 раз относительно “дикого” штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты так же могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, зальцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ингибиторами протеазы [ИП] и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы [ННИОТ]) маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы было неэффективно. Клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), скорее всего также устойчивы к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная М184V мутацией ОТ, ограничена классом нуклеозидных ингибиторов ОТ. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.
Швидке замовлення