Лечение заболеваний мочеполовой системы
Фармакологическое действие Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа угнетения (Кі) invitro составляет <1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза,оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.Клиническая эффективность и безопасность: Подагра Эффективность препарата фебуксостата подтверждена в ІІІ фазе трех основных исследований (2 основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), включающих 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований ІІІ фазы фебуксостатболее эффективно снижал плазменную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS III фазы, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата, первичной конечной точкой эффективности стала доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов. Исследование APEX. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола ІІІ фазы (AllopurinolandPlacebo-ControlledEfficacyStudyofFebuxostat — APEX) длилось 28 нед. Всего рандомизированы 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостатв дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебурсостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки (n=134) и аллопуринол (в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=258) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы). Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатв дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатв дозе 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в снижении плазменной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1). Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (TheFebuxostatAllopurinolControlledTrial, FACT) III фазы — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование продолжительностью 52 нед. Всего рандомизированы 760 пациентов на группы: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=256), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253). Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов (фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатв дозе 120 мг 1 раз в сутки) по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг относительно снижения и поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л). В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности. Таблица 1 Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) при трех последних ежемесячных визитах Исследование фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки1 APEX (28 нед) 48%* (n=262) 65%*, # (n=269) 22% (n=268) FACT (52 нед) 53%* (n=255) 62%* (n=250) 21% (n=251) Объединенные результаты 51%* (n=517) 63%*, # (n=519) 22% (n=519) 1Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n=10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), в ходе анализа были объединены. *р<0,001 по сравнению с аллопуринолом; #p<0,001 по сравнению с дозой 80 мг. Фебуксостат быстро снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на 2-й неделе исследования и сохранялось в дальнейшем во время лечения. Исследование CONFIRMS. Рандомизированное контролируемое исследование III фазы CONFIRMS продолжительностью 26 нед проводили для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего рандомизированы 2269 пациентов: фебуксостат в дозе 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 нед. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% — для фебуксостата 80 мг и 42% — для аллопуринола 300/200 мг соответственно. Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостат у 44% (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг 1 раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев не отмечено, независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек). Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался <6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых). Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл Исходную концентрацию мочевой кислоты ≥10 мг/дл в сыворотке крови отмечали примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты <6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах фебуксостат у 41% (80 мг 1 раз в сутки), 48% (120 мг 1 раз в сутки) и 66% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо. По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит), в группе с исходной плазменной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49% (125/254) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки — 31% (72/230 соответственно). Клинические результаты: процент пациентов, которым требуется терапия по поводу приступов подагры Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковыми пациентов, применявших фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. У 46–55% пациентов проводили лечение приступов подагры с 8-й и с 28-й недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 нед испытаний (24–28 нед), отмечены у 15% (фебуксостат 80 и 120 мг), 14% (аллопуринол 300 мг) и 20% (плацебо) пациентов. Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковых участников двух терапевтических групп, применявших фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов повысилась и со временем постепенно снизилась (64 и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-й по 52-ю неделю). Приступы подагры в течение последних 4 нед испытаний (49–52 нед) зарегистрированы у 6–8% (фебуксостат 80 и 120 мг) и 11% (аллопуринол 300 мг) пациентов. Доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу обострений подагры (исследование APEX и FACT), была меньше в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до <6,0; <5,0 или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 нед лечения (с 20–24-й по 49–52-ю неделю). Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры (1 день каждые 6 мес), составила 31 и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, между группами, которые применяли фебуксостат 80 и 40 мг, не отмечалось. Долгосрочные расширенные открытые исследования Исследование EXCEL (C 02-021). Исследование EXCEL является 3-летним открытым мультицентровым рандомизированным расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности III фазы, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования III фазы (APEX или FACT). Всего в исследование включено 1086 пациентов: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69% пациентов коррекции терапии для достижения окончательного стабильного результата не требовалось. Пациентов, концентрация мочевой кислоты в плазме крови у которых при трехкратном последовательном измерении составляла >6,0 мг/дл, исключали из исследования. Уровень концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменилась (например, у 91 и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах 80 и 120 мг соответственно, уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови составляла <6,0 мг/дл на 36-й месяц). По данным 3-летнего наблюдения, у менее чем 4% пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24-й и 30–36-й месяц (то есть более чем у 96% пациентов необходимость в лечении в связи с приступами подагры отсутствует). У 46 и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг соответственно 1 раз в сутки, отмечалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса. Исследование FOCUS (TMX-01-005) — 5-летнее открытое мультицентровое расширенное исследование безопасности II фазы, которое проводилось с участием пациентов, закончивших применять фебуксостат на протяжении 4 нед в двойной дозировке в слепом испытании TMX-01-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты на уровне <6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентам требовалась коррекция дозы для достижения окончательной стабильной концентрации. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время последнего визита составила >80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата. В ІІІ фазе клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, фиксировали незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл). Синдром лизиса опухоли (СЛО) Эффективность и безопасность применения препарата фебуксостат для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом. FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1) двойное слепое опорное исследования III фазы, проведенное для сравнения фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозе 200–300 мг/сут (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой AUC мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC) с 1-го по 8-й день каждая. В исследование включили 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающими химиотерапию со средней/высокой степенью риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1–8 мг•ч/дл было значительно ниже при приеме фебуксостат (514,0±225,71 по сравнению с 708,0±234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95% доверительный интервал (ДИ) –238,600... –154,988]; p=0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостат, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостат и аллопуринолом не было (–0,83±26,98 по сравнению с –4,92±16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95% ДИ –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не отмечено (8,1 и 9,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; относительный риск (ОР) 0,875 [95% ДИ 0,4408–1,7369]; p=0,8488) и клинической картины синдрома распада опухоли не было (1,7 и 1,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; ОР 0,994 [95% ДИ 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% — по сравнению с 6,4% для фебуксостат и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения фебуксостат и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют. Доклинические данные по безопасности Описанные эффекты препарата, отмеченные в ходе клинических исследований при экспозиции, во много раз превышает максимальную экспозицию у человека. Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности Статистически достоверное повышение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря (переходно-клеточной папилломы и карциномы) отмечалось только у самцов крыс в группе применения максимальной дозы (примерно в 11 раз превышала экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Вероятного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Указанные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели. В стандартных исследованиях на генотоксичность не отмечали биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата. Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут перорально не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс. Данных о нарушениях фертильности, тератогенных эффектах или вредном воздействии на плод не получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, у крыс отмечали усиление токсичности для самки с последующим снижением показателя отлучения от грудного вскармливания и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека, тератогенных эффектов препарата не отмечали. Фармакокинетика. У здоровых добровольцев Cmax и AUC повышались пропорционально дозе после одно- и многократного применения фебуксостата в дозах 10–120 мг. При дозах 120–300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный Т½ фебуксостата составлял примерно 5–8 ч. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой. Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax [время достижения Cmax] — 1,0–1,5 ч) и хорошо (84%) всасывается. При одно- и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmaxсоответственно составляет 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax снижалась на 49 и 38%, а AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%. Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были выявлены у человека в плазме крови. Исследования invitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP А1, CYP А2, CYP 2С8 и CYP 2С9, тогда как фебуксостатаглюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9. Выведение. Фебуксостат выделяется из организма печенью и почками. После приема внутрь 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостата (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%). Особые группы больных. Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено изменений Сmaxфебуксостата у больных с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг/ч/мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг/ч/мл — у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекции дозы лекарственного средства не требуется. Нарушение функции печени. При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у больных с легкой и средней (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований лекарственного средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось. Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостат не отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Пол. При многократном пероральном применении фебуксостатCmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако Cmax и AUC, скорригированные по массе тела, были сходны для обеих групп, поэтому изменения дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.
Фармакологическое действие Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа угнетения (Кі) invitro составляет <1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза,оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.Клиническая эффективность и безопасность: Подагра Эффективность препарата фебуксостата подтверждена в ІІІ фазе трех основных исследований (2 основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), включающих 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований ІІІ фазы фебуксостатболее эффективно снижал плазменную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS III фазы, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата, первичной конечной точкой эффективности стала доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов. Исследование APEX. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола ІІІ фазы (AllopurinolandPlacebo-ControlledEfficacyStudyofFebuxostat — APEX) длилось 28 нед. Всего рандомизированы 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостатв дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебурсостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки (n=134) и аллопуринол (в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=258) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы). Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатв дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатв дозе 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в снижении плазменной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1). Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (TheFebuxostatAllopurinolControlledTrial, FACT) III фазы — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование продолжительностью 52 нед. Всего рандомизированы 760 пациентов на группы: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=256), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253). Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов (фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатв дозе 120 мг 1 раз в сутки) по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг относительно снижения и поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л). В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности. Таблица 1 Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) при трех последних ежемесячных визитах Исследование фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки1 APEX (28 нед) 48%* (n=262) 65%*, # (n=269) 22% (n=268) FACT (52 нед) 53%* (n=255) 62%* (n=250) 21% (n=251) Объединенные результаты 51%* (n=517) 63%*, # (n=519) 22% (n=519) 1Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n=10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), в ходе анализа были объединены. *р<0,001 по сравнению с аллопуринолом; #p<0,001 по сравнению с дозой 80 мг. Фебуксостат быстро снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на 2-й неделе исследования и сохранялось в дальнейшем во время лечения. Исследование CONFIRMS. Рандомизированное контролируемое исследование III фазы CONFIRMS продолжительностью 26 нед проводили для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего рандомизированы 2269 пациентов: фебуксостат в дозе 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 нед. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% — для фебуксостата 80 мг и 42% — для аллопуринола 300/200 мг соответственно. Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостат у 44% (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг 1 раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев не отмечено, независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек). Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался <6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых). Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл Исходную концентрацию мочевой кислоты ≥10 мг/дл в сыворотке крови отмечали примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты <6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах фебуксостат у 41% (80 мг 1 раз в сутки), 48% (120 мг 1 раз в сутки) и 66% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо. По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит), в группе с исходной плазменной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49% (125/254) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки — 31% (72/230 соответственно). Клинические результаты: процент пациентов, которым требуется терапия по поводу приступов подагры Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковыми пациентов, применявших фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. У 46–55% пациентов проводили лечение приступов подагры с 8-й и с 28-й недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 нед испытаний (24–28 нед), отмечены у 15% (фебуксостат 80 и 120 мг), 14% (аллопуринол 300 мг) и 20% (плацебо) пациентов. Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковых участников двух терапевтических групп, применявших фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов повысилась и со временем постепенно снизилась (64 и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-й по 52-ю неделю). Приступы подагры в течение последних 4 нед испытаний (49–52 нед) зарегистрированы у 6–8% (фебуксостат 80 и 120 мг) и 11% (аллопуринол 300 мг) пациентов. Доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу обострений подагры (исследование APEX и FACT), была меньше в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до <6,0; <5,0 или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 нед лечения (с 20–24-й по 49–52-ю неделю). Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры (1 день каждые 6 мес), составила 31 и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, между группами, которые применяли фебуксостат 80 и 40 мг, не отмечалось. Долгосрочные расширенные открытые исследования Исследование EXCEL (C 02-021). Исследование EXCEL является 3-летним открытым мультицентровым рандомизированным расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности III фазы, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования III фазы (APEX или FACT). Всего в исследование включено 1086 пациентов: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69% пациентов коррекции терапии для достижения окончательного стабильного результата не требовалось. Пациентов, концентрация мочевой кислоты в плазме крови у которых при трехкратном последовательном измерении составляла >6,0 мг/дл, исключали из исследования. Уровень концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменилась (например, у 91 и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах 80 и 120 мг соответственно, уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови составляла <6,0 мг/дл на 36-й месяц). По данным 3-летнего наблюдения, у менее чем 4% пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24-й и 30–36-й месяц (то есть более чем у 96% пациентов необходимость в лечении в связи с приступами подагры отсутствует). У 46 и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг соответственно 1 раз в сутки, отмечалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса. Исследование FOCUS (TMX-01-005) — 5-летнее открытое мультицентровое расширенное исследование безопасности II фазы, которое проводилось с участием пациентов, закончивших применять фебуксостат на протяжении 4 нед в двойной дозировке в слепом испытании TMX-01-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты на уровне <6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентам требовалась коррекция дозы для достижения окончательной стабильной концентрации. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время последнего визита составила >80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата. В ІІІ фазе клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, фиксировали незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл). Синдром лизиса опухоли (СЛО) Эффективность и безопасность применения препарата фебуксостат для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом. FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1) двойное слепое опорное исследования III фазы, проведенное для сравнения фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозе 200–300 мг/сут (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой AUC мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC) с 1-го по 8-й день каждая. В исследование включили 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающими химиотерапию со средней/высокой степенью риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1–8 мг•ч/дл было значительно ниже при приеме фебуксостат (514,0±225,71 по сравнению с 708,0±234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95% доверительный интервал (ДИ) –238,600... –154,988]; p=0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостат, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостат и аллопуринолом не было (–0,83±26,98 по сравнению с –4,92±16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95% ДИ –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не отмечено (8,1 и 9,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; относительный риск (ОР) 0,875 [95% ДИ 0,4408–1,7369]; p=0,8488) и клинической картины синдрома распада опухоли не было (1,7 и 1,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; ОР 0,994 [95% ДИ 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% — по сравнению с 6,4% для фебуксостат и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения фебуксостат и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют. Доклинические данные по безопасности Описанные эффекты препарата, отмеченные в ходе клинических исследований при экспозиции, во много раз превышает максимальную экспозицию у человека. Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности Статистически достоверное повышение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря (переходно-клеточной папилломы и карциномы) отмечалось только у самцов крыс в группе применения максимальной дозы (примерно в 11 раз превышала экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Вероятного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Указанные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели. В стандартных исследованиях на генотоксичность не отмечали биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата. Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут перорально не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс. Данных о нарушениях фертильности, тератогенных эффектах или вредном воздействии на плод не получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, у крыс отмечали усиление токсичности для самки с последующим снижением показателя отлучения от грудного вскармливания и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека, тератогенных эффектов препарата не отмечали. Фармакокинетика. У здоровых добровольцев Cmax и AUC повышались пропорционально дозе после одно- и многократного применения фебуксостата в дозах 10–120 мг. При дозах 120–300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный Т½ фебуксостата составлял примерно 5–8 ч. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой. Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax [время достижения Cmax] — 1,0–1,5 ч) и хорошо (84%) всасывается. При одно- и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmaxсоответственно составляет 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax снижалась на 49 и 38%, а AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%. Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были выявлены у человека в плазме крови. Исследования invitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP А1, CYP А2, CYP 2С8 и CYP 2С9, тогда как фебуксостатаглюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9. Выведение. Фебуксостат выделяется из организма печенью и почками. После приема внутрь 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостата (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%). Особые группы больных. Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено изменений Сmaxфебуксостата у больных с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг/ч/мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг/ч/мл — у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекции дозы лекарственного средства не требуется. Нарушение функции печени. При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у больных с легкой и средней (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований лекарственного средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось. Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостат не отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Пол. При многократном пероральном применении фебуксостатCmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако Cmax и AUC, скорригированные по массе тела, были сходны для обеих групп, поэтому изменения дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.
Фармакологическое действие Многокомпонентный гомеопатический препарат, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав.
Фармакологическое действие Препарат животного происхождения. Обладает органотропным действием на предстательную железу. Уменьшает степень отека, лейкоцитарной инфильтрации предстательной железы, нормализует секреторную функцию эпителиальных клеток, увеличивает число лецитиновых зерен в секрете ацинусов, стимулирует мышечный тонус мочевого пузыря. Уменьшает тромбообразование, обладает антиагрегантной активностью, препятствует развитию тромбоза венул в предстательной железе. Оказывает противовоспалительное, антиоксидантное действие, уменьшает болевой синдром. Способствует повышению уровня свободного тестостерона, увеличению числа прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов и их морфологически нормальных форм. Вызывает снижение уровня антиспермальных антител. Нормализует мужскую копулятивную функцию. Фармакокинетика Пептиды экстракта простаты в тканях расщепляются клеточными протеазами до аминокислот, которые участвуют в процессе синтеза тканеспцефических белков и других биологически активных соединений. Хелатный комплекс цинка аргинил-глицината дигидрохлорид расщепляется на цинк, аргинин и глицин с их последующим метаболизмом. Препарат кумулятивным действием не обладает.
Фармакологическое действие «ОКСАЛИТ» («OXALITH») представляет собой комплекс биологически активных компонентов, комбинация которых благоприятно воздействует на различные системы организма, предупреждающие возникновение мочекаменной болезни и, в первую очередь, оксалатных камней. Компоненты препарата «ОКСАЛИТ» («OXALITH») уменьшают выделение камнеобразующих веществ и изменяют молекулярную структуру образующихся кристаллов. Это приводит к замедлению роста оксалатных камней, предотвращению их прикрепления к клеткам мочевыводящих путей, а также облегчению отхождения уже существующих конкрементов. Характеристика компонентов комплекса «ОКСАЛИТ» («OXALITH») Многочисленные литературные медицинские данные* подтвердили эффективность и безопасность компонентов, входящих в комплекс «ОКСАЛИТ», в отношении профилактики и лечения мочекаменной болезни: Фукус пузырчатый (Fucusvesiculosus) Способен снижать концентрацию оксалата в крови и в моче Способен уменьшить выделение кальция с мочой Фукоидан, содержащийся в экстракте Фукуса, повышает в моче концентрацию ингибиторов литогенеза – веществ, которые блокируют процесс «камнеобразования» Фукоидан, содержащийся в экстракте Фукуса, обладает уникальным эффектом уменьшать вероятность прикрепления кристаллов оксалата кальция к клеткам эпителия мочевых канальцев Филантуснирури (Phyllanthusniruri) Уменьшает число и массу образующихся кальций-оксалатных камней Нормализует метаболизм кальция у пациентов с гиперкальциурией (повышенным выделением кальция с мочой), значительно уменьшая его экскрецию Снижает скорость роста кристаллов оксалата кальция При уже существующих камнях, делает их более гладкими по форме и менее твердыми, что существенно облегчает их выведение из мочевых путей Позволяет снизить частоту повторного камнеобразования и потребность в дистанционной литотрипсии (ДЛТ) Десмодиум (Desmodiumstyracifolium) Препятствует прикреплению кристаллов к стенкам почечных канальцев Снижает размер образующихся частиц кальций-оксалата Предотвращает образование кристаллов оксалата кальция, за счет увеличения выделения с мочой цитрата и образованию растворимого цитрата кальция, который легко выводится с мочой * Источники литературных медицинских данных: Barrosetal. UrolRes. 2006 Dec;34(6):351-7. DOI: 10.1007/s00240-006-0065-1 Micali et al. J Urol. 2006 Sep;176(3):1020-2.DOI: 10.1016/j.juro.2006.04.010 NishiuraJL et al. Urol Res. 2004 Oct;32(5):362-6. DOI: 10.1007/s00240-004-0432-8 Freitas AM et al. BJU Int. 2002; 89: 829-34 Veenaetal. JPP 2007, 59: 419–427. DOI: 10.1211/jpp.59.3.0012 Sujatha et al. IntBraz J Urol. 2015 May-Jun;41(3):511-20. doi: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2014.0357 Mi J etal. Urol Res. 2012 Apr;40(2):151-61. doi: 10.1007/s00240-011-0401-y Xiang et al. Urolithiasis. 2015 Oct;43(5):433-9. doi: 10.1007/s00240-015-0795-z
Фармакологическое действие Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические альфа1A- адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, а также альфа1D-адренорецепторы, преимущественно находящиеся в теле мочевого пузыря. Это приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря, простатической части уретры, улучшает отток мочи, уменьшает симптомы обструкции и раздражения мочевыводящих путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Способность тамсулозина воздействовать на альфа1A-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с альфа1A-адренорецепторами, расположенными в гладкой мускулатуре сосудов. Благодаря такой высокой селективности, препарат не вызывает какого-либо клинически значимого системного снижения артериального давления (АД) как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД. Как правило, терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала приема препарата. Фармакокинетика Тамсулозин хорошо всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Всасывание тамсулозина несколько замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент каждый раз принимает препарат после обычного завтрака. Тамсулозин характеризуется линейной кинетикой. После однократного приема внутрь 0,4 мг препарата его максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 6 часов. После многократного приема внутрь 0,4 мг в день равновесная концентрация (Сss) достигается к 5-му дню, при этом ее значение примерно на 2/3 выше значения этого параметра после приема однократной дозы. Связь с белками плазмы – 99%, объем распределения небольшой (около 0,2 л/кг). Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененной форме. В эксперименте выявлена способность тамсулозина незначительно индуцировать активность микросомальных ферментов печени. При незначительной и умеренной степени печеночной недостаточности не требуется коррекции режима дозирования. Тамсулозин и его метаболиты главным образом выводятся с мочой, при этом приблизительно около 9% препарата выделяется в неизмененном виде. Период полувыведения препарата (Т½) при однократном приеме 0,4 мг после еды составляет 10 часов, при многократном – 13 часов. При почечной недостаточности не требуется снижения дозы, при наличии у пациента тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 10 мл/мин) назначение тамсулозина необходимо проводить с осторожностью.
Фармакологическое действие Фармакотерапевтическая группа: Средство лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы растительного происхождения. Фармакологические свойства: Препарат обладает противовоспалительным, анальгезирующим, умеренным ангиопротекторным действием.
Фармакологическое действие Уроантисептик, производное 4-хинолона. Оказывает бактерицидное действие, обусловленное связыванием ионов двухвалентного железа и ингибированием ферментных систем микробной клетки. Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp. Активен также в отношении некоторых грамположительных бактерий, в частности Staphylococcus aureus.
690 грн
Фармакологическое действие Фармакотерапевтическая группа: Альфа1-адреноблокатор АТХ: G.04.C.A.02 Тамсулозин Фармакодинамика: Тамсулозин является специфическим конкурентным блокатором постсинаптических α1-адренорецепторов, особенно α1А и α1D подтипов, отвечающих за расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Тамсулозин в дозировке 0,4 мг увеличивает максимальную скорость мочеиспускания, а также снижает тонус гладкой мускулатуры предстательной железы и уретры, улучшая отток мочи и, таким образом, уменьшение симптомов опорожнения и наполнения мочевого пузыря. Тамсулозин также уменьшает выраженность симптомов наполнения, в развитии которых важную роль играет гиперактивность детрузора. При длительной терапии сохраняется воздействие на выраженность симптомов наполнения и опорожнения, уменьшая риск развития острой задержки мочи и необходимость оперативного вмешательства. Как правило, терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала приема препарата, хотя у ряда пациентов уменьшение выраженности симптомов отмечается после приема первой дозы. Способность тамсулозина воздействовать на α1А подтип адренорецепторов в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с подтипом адренорецепторов, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного артериального давления (АД) как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальными показателями артериального давления. При применении тамсулозина в суточной дозе 0,4 мг случаев клинически значимого снижения артериального давления не отмечалось. Фармакокинетика: Всасывание: Препарат Тамсулозин Бактэр, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой хорошо всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Всасывание тамсулозина несколько замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент каждый раз принимает препарат после обычного завтрака. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой. После однократного приема внутрь натощак 0,4 мг препарата Тамсулозин Бактэр максимальная концентрация тамсулозина в плазме (Сmax) достигается в среднем через 6 часов. В равновесном состоянии, которое достигается к 4-му дню приема, концентрация тамсулозина в плазме (Css) достигает наибольшего значения через 4-6 часов как натощак, так и после приема пищи. Максимальная концентрация в плазме увеличивается примерно от 6 нг/мл после первой дозы до 11 нг/мл в равновесном состоянии. Наименьшая концентрация тамсулозина в плазме составляет 40% от максимальной концентрации в плазме натощак и после приема пищи. Существуют значительные индивидуальные различия среди пациентов в отношении концентрации препарата в плазме после однократной дозы и многократного приема. Распределение: Связь с белками плазмы - около 99%, объем распределения небольшой (около 0,2 л/кг). Метаболизм: тамсулозин не подвергается эффекту "первого прохождения" и медленно биотрансформируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, сохраняющих высокую селективность к α1А-адренорецепторам. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененной форме. Способность тамсулозина индуцировать активность микросомальных ферментов печени практически отсутствует (экспериментальные данные). При незначительной и умеренной печеночной недостаточности не требуется коррекции режима дозирования. Выведение: тамсулозин и его метаболиты главным образом выводятся почками, при этом приблизительно около 9% препарата выделяется в неизмененном виде. Период полувыведения препарата (Т1/2) при однократном приеме 0,4 мг после еды составляет 10 часов, при многократном приеме - 13 часов, конечное время полувыведения - 22 ч. При почечной недостаточности не требуется снижения дозы, при наличии у пациента тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 10 мл/мин) назначение тамсулозина необходимо проводить с осторожностью.
Фармакологическое действие Препарат обладает противовоспалительным и антиагрегационным действием, стимулирует мышцы мочевого пузыря. Действующие вещества экстракта простаты относят к группе пептидных биорегуляторов - цитомединам. Эти лекарственные вещества представляют собой основные пептиды с молекулярной массой от 1 до 10 кДа. Низкомолекулярные пептиды пара- или аутокринной природы, выполняют функцию трансспецифичных внутри- и межклеточных мессенджеров. Пептиды предстательной железы уменьшают время свертывания крови и повышают антиагрегационную активность сосудистой стенки, улучшают микроциркуляцию крови, усиливают фибринолитическую активность активность крови, увеличивают сократительную активность миоцитов детрузора in vivo, in vitro. Обладают иммуномодулирующим и иммуностимулирующим действием, усиливают синтез антигистаминовых и антисеротониновых антител. В основе применения пептидных биорегуляторов при лечении хронического простатита находится способность этих препаратов восстанавливать микроциркуляцию, оказывать непрямое противовоспалительное действие за счет усиления синтеза антигистаминовых и антисеротониновых антител, а также их иммуномодулирующее и иммуностимулирующее действие. Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы основано на важнейшем биологическом эффекте цитомединов: органотропности, позволяющей . регулировать процессы дифференцировки и функции клеток в том органе, из которого они выделены.
Фармакологическое действие Воздействует напрямую на бактерии, являющиеся возбудителями воспалительного процесса Не затрагивает работу печени, не влияет на обмен веществ Не нарушает микрофлору в кишечнике и мочевыводящих путях
Фармакологическое действие Средство, нарушающее синтез мочевой кислоты. Является структурным аналогом гипоксантина. Ингибирует фермент ксантиноксидазу, который участвует в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Этим обусловлено уменьшение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, что способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках. При приеме аллопуринола повышается выделение с мочой гипоксантина и ксантина. Фармакокинетика После приема внутрь почти полностью (на 90%) абсорбируется из ЖКТ. Метаболизируется с образованием аллоксантина, который сохраняет способность достаточно длительно ингибировать ксантиноксидазу. Cmax аллопуринола в плазме крови достигается в среднем через 1.5 ч, аллоксантина — через 4.5 ч после однократного приема. T1/2 аллопуринола составляет 1-2 ч, аллоксантина — около 15 ч. Около 20% принятой дозы выводится через кишечник, остальная часть — почками.
Фармакологическое действие Метаболическое средство Фаромокодинамика: Калимейт представляет собой катионообменную смолу полистиролсульфонат кальция. После перорального введения в желудочно-кишечном тракте катион кальция смолы высвобождается в кровь, замещаясь катионом калия из крови пациента (преимущественно в толстом кишечнике), чем объясняется терапевтический эффект препарата при гиперкалиемии. В сухом веществе содержит 7,0-9,0% кальция, 1 г препарата замещает 53-71 мг (1,36-1,82 мЭкв/г) калия in vitro (в растворе КС1). При применении общей суточной дозы 15-30 г/день пациентами, страдающими почечной недостаточностью (взрослые), уровень сывороточного калия снижается примерно на 1 мЭкв/л. В отличие от натрийсодержащих катионообменных смол, Калимейт не приводит к увеличению уровней сывороточного натрия и фосфата и уменьшению уровня сывороточного кальция у пациентов с почечной недостаточностью. Так как Калимейт является кальцийсодержащей катионообменной смолой, препарат возможно использовать даже у пациентов с ограниченным потреблением натрия. Кроме того, Калимейт можно применять без риска появления и усиления выраженности артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, отеков, вызываемых введением натрия. Фармококинетика: Препарат не абсорбируется и выводится с калом в виде неизмененной смолы полистиролсульфоната. Однако имеются данные, что частицы размером менее 5 мкм абсорбировались через слизистую оболочку и откладывались в тканях ретикулоэндотелиальной системы. По этой причине содержание в препарате частиц диаметром менее 5 мкм подлежит обязательному контролю и составляет до 0,1% общего объема препарата.
Фармакологическое действие Препарат обладает противовоспалительным и антиагрегационным действием, стимулирует мышцы мочевого пузыря. Действующие вещества экстракта простаты относят к группе пептидных биорегуляторов - цитомединам. Эти лекарственные вещества представляют собой основные пептиды с молекулярной массой от 1 до 10 кДа. Низкомолекулярные пептиды пара- или аутокринной природы, выполняют функцию трансспецифичных внутри- и межклеточных мессенджеров. Пептиды предстательной железы уменьшают время свертывания крови и повышают антиагрегационную активность сосудистой стенки, улучшают микроциркуляцию крови, усиливают фибринолитическую активность активность крови, увеличивают сократительную активность миоцитов детрузора in vivo, in vitro. Обладают иммуномодулирующим и иммуностимулирующим действием, усиливают синтез антигистаминовых и антисеротониновых антител. В основе применения пептидных биорегуляторов при лечении хронического простатитанаходится способность этих препаратов восстанавливать микроциркуляцию, оказывать непрямое противовоспалительное действие за счет усиления синтеза антигистаминовых и антисеротониновых антител, а также их иммуномодулирующее и иммуностимулирующее действие. Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы основано на важнейшем биологическом эффекте цитомединов: органотропности, позволяющей . регулировать процессы дифференцировки и функции клеток в том органе, из которого они выделены.
Фармакологическое действие Противоподагрическое средство - ксантиноксидазы ингибитор
Фармакологическое действие Гиалуроновая кислота, является высокомолекулярным гликозаминогликаном, который состоит из повторяющихся дисахаридов N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты. Гиалуроновая кислота входит в состав всех тканей организма и является наиболее значимым компонентом межклеточного матрикса и составляет при этом существенную долю гликозаминогликанов уротелия мочевого пузыря, уретры (мочеиспускательного канала). Изделие медицинского назначения Уро-Гиал является вязкоэластичным протектором межклеточного вещества уротелия мочевого пузыря, уретры. При введении в полость мочевого пузыря создаёт вязкоэластичную плёнку на поверхности слизистой оболочки, защищающую ее от внешних воздействий при различного рода манипуляциях (уретроскопия, цистоскопия, ТУР предстательной железы и мочевого пузыря, лучевая терапия органов малого таза и т.д.).
Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические альфа1A- адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, а также альф