Каталог товарів

Лечение онкологических заболеваний

Сортувати по:
Фільтр
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевое средство. Антиэстроген. Блокирует рецепторы эстрогенов и таким образом тормозит прогрессирование опухолевого заболевания, стимулируемого эстрогенами. Фармакокинетика Тамоксифен метаболизируется в печени, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Выводится с желчью в виде метаболитов.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакологические. Обинутузумаб - это гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа подкласса IgG1, полученный путем гуманизации родительского мышиного антитела B-Ly1 и произведено в линии клеток яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК. Механизм действия Обинутузумаб - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа изотипа IgG1, полученное с помощью гликоинжинирингу. Оно специфически атакует внеклеточную петлю трансмембранного антигена CD20 на поверхности незлокачественных и злокачественных пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гематопоэтических стволовых клеток, про-В-лимфоцитов, нормальных клеток плазмы или других нормальных тканей. Гликоинжиниринг Fc-участка обинутузумабу приводит к более высокой аффинности рецепторов Fc?RIII иммунным эффекторных клеток, таких как природные клетки-киллеры (NK), макрофаги и моноциты, по сравнению с антителами, которые не подвергались гликоинжинирингу. В доклинических исследованиях обинутузумаб индуцирует прямую гибель клеток и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимую клеточный фагоцитоз (ADCP) благодаря привлечению Fc?RIII положительных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, в условиях in vivo обинутузумаб опосредует комплементзалежну цитотоксичность (CDC) низкой степени. По сравнению с антителами типа I, обинутузумаб, антитело II типа, характеризуется повышенной способностью индуцировать прямую гибель клеток с сопутствующим снижением уровня CDC при эквивалентных дозах. Обинутузумаб, как антитело, подвергалось гликоинжинирингу, характеризуется повышенной антителозависимую клеточной цитотоксичность (ADСС) по сравнению с антителами, не подвергавшихся гликоинжинирингу, при эквивалентных дозах. В моделях на животных обинутузумаб опосредует мощное истощения В-лимфоцитов и противоопухолевую эффективность. В базовом клиническом исследовании BO21004 / CLL11 в 91% (40 из 44) пациентов (которых можно было оценить), получавших препарат газов ® , наблюдали истощение В-лимфоцитов (которое определяли как уменьшение количества В-лимфоцитов CD19 + Фармакокинетика. Для анализа фармакокинетических (ФК) данных в 678 пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), которые принимали участие в исследованиях I, II и III фаз, где они получали обинутузумаб, была построена популяционная ФК модель. Эту популяционной ФК-модель использовали для описания ФК-характеристик обинутузумабу у пациентов с ХЛЛ. Абсорбция Обинутузумаб вводится внутривенно, поэтому понятие абсорбции неприменимо. Исследования, в которых обинутузумаб вводили бы другими способами, не проводились. По данным популяционной ФК-модели, после инфузии в 1-й день цикла 6 рассчитана медиана показателя C Max у пациентов с ХЛЛ составила 473,2 мкг / мл, а показатель AUC (τ) был на уровне 9516 мкг • д / мл. Распределение После введения объем распределения центрального компартмента (2,76 л) примерно соответствует объему сыворотки, указывает на то, что деление в значительной степени ограничивается плазмой и интерстициальной жидкостью. Метаболизм Метаболизм обинутузумабу непосредственно не изучали. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма. Выведение Клиренс обинутузумабу у пациентов с ХЛЛ в цикле 6 лечения составляет примерно 0,083 л / день с медианой элиминации t½ 30,3 дня. Выведение обинутузумабу состоит из переменной по времени модели клиренса с двумя параллельными путями, которые описывают клиренс, с линейным путем клиренса и нелинейным путем клиренса, который меняется как функция времени. На момент начала лечения доминирующим является переменный по времени нелинейный путь клиренса, на который приходится основной путь клиренса. При продолжении лечения влияние этого пути уменьшается, и начинает доминировать линейный путь клиренса. Это указывает на опосредованный мишенью распределении лекарственного средства (TMDD), когда начальный избыток клеток CD20 вызывает быстрое истощение обинутузумабу. Однако как только большинство CD20-клеток свяжется с обинутузумабом, влияние феномена TMDD на фармакокинетику снижается. Фармакокинетический-фармакодинамический связь В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что пол является ковариатою, которая объясняет некоторую вариабельность результатов у разных пациентов, поскольку у мужчин клиренс в равновесном состоянии (CLss) больше на 22%, а объем распределения (V) - на 18%. Однако результаты популяционного анализа показали, что различия в экспозиции не является значительными (при цикла 6 лечения рассчитана медиана AUC и C Max составляли соответственно 11282 мкг • д / мл и 578,9 мкг / мл у женщин и 8451 мкг • д / мл и 432,5 мкг / мл у мужчин), что указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы через пол.  Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумабу показал, что возраст не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Наблюдения не обнаружили достоверной разницы между фармакокинетикой обинутузумабу среди пациентов в возрасте75 лет (n = 128). Дети Исследования для изучения фармакокинетики обинутузумабу у детей не проводились. Нарушение функции почек Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумабу показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Фармакокинетика обинутузумабу у пациентов с легкой (КК 50-89 мл / мин, n = 306) и умеренным (КК от 30 до 49 мл / мин, n = 72) нарушением функции почек была схожей с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (КК ³ 90 мл / мин, n = 207). Данные о фармакокинетические показатели у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл / мин) ограничены (n = 5), поэтому рекомендации по коррекции дозы дать невозможно. Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени официальные фармакокинетические исследования не проводились.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат. Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение 2 лет и более после последней дозы препарата). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа СD19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Антихимерные антитела выявлены у 1,1 % обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены. Фармакокинетика Неходжкинская лимфома По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклоспорин, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2), (вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой), и объем распределения в плазме (V1) cоставляют 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,7 л соответственно. Медиана терминального T1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень СD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем СD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность. Средняя Cmax возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии - 243 мкг/мл, после четвертой инфузий - 486 мкг/мл, после восьмой - 550 мкг/мл. Cmin и Cmax препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом СD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана Css препарата выше. Медиана Css препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии. Хронический лимфолейкоз Средняя Cmax после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл. Ревматоидный артрит После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом средняя Cmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс - 0,23 л/сут и Vd в равновесном состоянии - 4,6 л. После проведения второй инфузии средняя Cmax на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0,313 л/сут и Vd - 4,5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат. Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение 2 лет и более после последней дозы препарата). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа СD19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Антихимерные антитела выявлены у 1,1 % обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены. Фармакокинетика Неходжкинская лимфома По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклоспорин, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2), (вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой), и объем распределения в плазме (V1) cоставляют 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,7 л соответственно. Медиана терминального T1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень СD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем СD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность. Средняя Cmax возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии - 243 мкг/мл, после четвертой инфузий - 486 мкг/мл, после восьмой - 550 мкг/мл. Cmin и Cmax препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом СD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана Css препарата выше. Медиана Css препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии. Хронический лимфолейкоз Средняя Cmax после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл. Ревматоидный артрит После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом средняя Cmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс - 0,23 л/сут и Vd в равновесном состоянии - 4,6 л. После проведения второй инфузии средняя Cmax на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0,313 л/сут и Vd - 4,5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевое средство, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (n=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако влияет незначительно на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Тmax равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC0-? составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг ? ч/мл соответственно. Распределение Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно. Метаболизм Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). AUC 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ?-фтор-?-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Выведение T1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Комбинированная терапия Какого-либо воздействия препарата Кселода® на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Cmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено. Фармакокинетика в особых клинических случаях Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Больные с нарушением функции почек Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ. Больные пожилого возраста Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса Фармакокинетика препарата Кселода® у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.
Швидке замовлення
Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевое средство, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (n=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако влияет незначительно на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Тmax равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC0-? составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг ? ч/мл соответственно. Распределение Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно. Метаболизм Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). AUC 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ?-фтор-?-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Выведение T1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Комбинированная терапия Какого-либо воздействия препарата Кселода® на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Cmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено. Фармакокинетика в особых клинических случаях Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Больные с нарушением функции почек Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ. Больные пожилого возраста Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса Фармакокинетика препарата Кселода® у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.
Швидке замовлення
Мабтера - противоопухолевое средство, специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, который расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-кл ...
Швидке замовлення
Мабтера - противоопухолевое средство, специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, который расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-кл ...