Лечение онкологических заболеваний

Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога). Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами. Фармакокинетика Распределение После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2?) составляет 28,3 мин. Vd при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации Vd составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей. Метаболизм Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4. Выведение Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч. Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты. Фармакокинетика в особых клинических случаях При 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин < 1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2?, Vd и выведения. Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2?, Vd и выведения. Пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались. Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога). Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами. Фармакокинетика Распределение После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2?) составляет 28,3 мин. Vd при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации Vd составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей. Метаболизм Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4. Выведение Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч. Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты. Фармакокинетика в особых клинических случаях При 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин < 1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2?, Vd и выведения. Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2?, Vd и выведения. Пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались. Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Вызывает дозозависимое угнетение костномозгового кроветворения. Фармакокинетика Распределение При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 Cmax составляет 2170 нг/мл, AUC – 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч – 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Величины Cmax и AUC дозозависимы: при инфузии в течение 3 ч увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%; в течение 24 ч – на 87% и 26% соответственно. Связывание с белками плазмы составляет 88-98%. Средний Vd – 198-688 л/м2. Время полураспределения из крови в ткани – 30 мин. Легко проникает в ткани организма, преимущественно в печень, селезенку, поджелудочную железу, желудок, кишечник, сердце, мышцы. При повторных инфузиях в организме не кумулирует. Метаболизм Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа,3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выведение Выводится преимущественно с желчью – 90%. T1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м2, соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1,3-12,6% от дозы (15-275 мг/м2), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс – 11-24 л/м2.

Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных. Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами. Фармакокинетика Всасывание Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата и снижает Cmax. Тmax составляет 1-2 ч при приеме внутрь и 30-60 мин - при в/м введении. Распределение Связывание с белками плазмы - около 50%. При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком. Метаболизм После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина. Выведение T1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) составляет 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч - при использовании высоких доз препарата. Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.

Фармакологическое действие Фармакодинамика Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Вызывает дозозависимое угнетение костномозгового кроветворения. Фармакокинетика Распределение При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 Cmax составляет 2170 нг/мл, AUC – 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч – 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Величины Cmax и AUC дозозависимы: при инфузии в течение 3 ч увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%; в течение 24 ч – на 87% и 26% соответственно. Связывание с белками плазмы составляет 88-98%. Средний Vd – 198-688 л/м2. Время полураспределения из крови в ткани – 30 мин. Легко проникает в ткани организма, преимущественно в печень, селезенку, поджелудочную железу, желудок, кишечник, сердце, мышцы. При повторных инфузиях в организме не кумулирует. Метаболизм Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа,3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выведение Выводится преимущественно с желчью – 90%. T1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м2, соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1,3-12,6% от дозы (15-275 мг/м2), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс – 11-24 л/м2.